SMA分子诊断市场分析 _健康小知识

作者：贾半仙聊诊断
前段时间央媒还在盛赞去年把治疗SMA的靶向药物诺西那生钠注射液纳入医保并大幅降价的谈判者，医保70万降到3.3万“灵魂砍价”！她首次吐露心路历程。
药物入医保大大提高了治疗的可及性，极大减轻患儿家庭的经济负担的同时，也使得关键措施的早期筛查有了极大发展。今天就来聊聊SMA 。
01什么是SMA
脊髓性肌肉萎缩症(SpinalMuscularAtrophy,SMA)是一组以缓慢进行性加重、肢体近端对称性肌无力、肌萎缩为主要临床表现的常染色体隐性遗传病。类似渐冻症却比渐冻症更为严重，是2岁以下婴幼儿的“头号遗传病杀手” 。
SMA是常染色体隐性遗传病，携带率为1/50~1/60 ，发病率为1/6000~1/10000活产胎儿。如果父母均是携带者，而新生儿患病的概率为1/4 。

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02SMA致病机制
SMA与SMN运动神经元存活基因（Survialofmotorneuronsgene）相关，定位于5q13.2 。
SMN有2个高度同源拷贝SMN1（OMIM600354）和SMN2（OMIM601627），两者仅有5个碱基差别，其中2个碱基位于外显子7、8 ，另3个碱基在内含子6、7中。
SMN1基因7号外显子纯合缺失是SMA的主要致病原因。在健康人中，该基因会产生运动神经元存活蛋白或SMN蛋白，对控制肌肉的神经功能至关重要。如果SMN1外显子7缺失，则无法合成SMN蛋白，导致神经细胞就无法正常运作并最终死亡，导致肌肉无力，进而影响人的日常生活甚至生命。
SMN2基因拷贝数增加有利于SMA症状减轻。每个人SMN2拷贝数可能是0、1、2、3、或者4个。一个病人拥有的SMN2基因拷贝数量越多，则他发病的时间越晚、病情越轻。
SMA携带者的SMN1基因型主要分为4种，患病基因型有3种。

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备注：将携带1个SMN1基因拷贝定义为1拷贝（1‐copy）；将携带2个SMN1基因拷贝定义为2拷贝（2‐copy）。在致病等位基因中，将携带SMN1缺失或因转换导致的SMN1缺失定义为0拷贝（0‐copy）；将携带微小变异的SMN1基因定义为1d 。
03SMA相关基因诊断技术
目前临床主要的拷贝数检测技术有MLPA和qPCR技术：
【SMA分子诊断市场分析】多重连接探针扩增（MLPA）：
MLPA方法针对SMN1与SMN2基因第7和第8外显子碱基差异位点设计杂交探针，采用其他染色体位点的多个管家基因作为内参基因，以SMN1∶SMN2不同拷贝数的样本作为平行对照，在完成杂交连接等系列反应后，根据荧光峰面积的比值比来判断目标基因序列的拷贝数。
MLPA技术通过直接检测SMN1拷贝数，明确区分患者、携带者及正常人；还可同时检测患者的SMN2拷贝数，是目前国内外SMA管理共识推荐使用诊断SMA的金标准。但是该方法不能检测SMN1基因微小变异与SMN1［2+0］基因型。
荧光定量PCR：
主要原理是通过多重实时荧光定量PCR反应，以管家基因序列为内参，采用Taqman探针法分别对SMN1基因第7和第8外显子进行拷贝数相对定量，来判断是否发生缺失变异。
该方法优势是操作简便、成本低廉，适用于人群筛查，但其特异性相比MLPA方法略逊，且SMN2拷贝数需要另外设计探针进行检测。同样不能检测SMN1基因微小变异和［2+0］基因型。
此外巢式PCR ， PCR-RFLP ， DHPLC ， Sanger测序，数字PCR ， NGS等技术也都在SMA检测中有应用，每种方法都有自己的优劣势。
04SMA检测市场容量
SMA主要检测主要针对人群为婚检、孕检以及新生儿等人群。现在每年大概1000万新生儿，每个SMA检测数百元不等（如深圳351元，青岛600元），粗略算下至少也是一个几十亿的市场容量。