高效减重！「减肥神药」未来可期，但先要回答这些问题( 二 ) 高血糖|大脑|糖尿病|用药指南

GLP-1模拟物
这类药物主要包括艾塞那肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽。 GLP-1模拟物最初是为治疗2型糖尿病而开发的，可以控制血糖水平。但在临床试验过程中，研究人员注意到一个令人惊讶的副作用——受试者的食欲下降。
GLP-1的受体不仅存在于肠道中，也存在于与食欲调节和奖励相关的大脑区域。由于这种人工合成的GLP-1受体激动剂在体内的半衰期比天然激素长，这可能会诱导饱腹感，减缓胃的排空，并减少进食。另有研究发现， GLP-1受体激动剂可以与大脑中神经元上的受体结合，尤其可以影响多巴胺信号通路，而多巴胺信号通路与大脑的“奖赏回路（reward pathway）”相关，这一回路通常会让我们对高糖和高脂食物产生强烈的渴望。因为“奖赏回路”的异常与多种成瘾行为相关，在一些情况下，服用司美格鲁肽甚至会让人对酒精、吸烟和赌博的渴望降低，改善成瘾问题。

但这种作用机制并非没有隐患，一些研究人员表示，如果GLP-1受体激动剂可以全面减少或消除人类的各种欲望，这或许会增加使用者的抑郁或自杀风险。事实上，冰岛药品管理局曾报告了3起患者在使用利拉鲁肽或司美格鲁肽后产生了自杀念头的事件，目前尚不清楚是否是这些药物直接导致了这些事件的发生，但在使用GLP-1受体激动剂时，也需要警惕这类潜在的风险。
GLP-1/GIP受体激动剂
过去，科学家们认为应该阻断GIP受体来诱导体重减轻，但现在他们发现激活GIP可能和GLP-1一样在减重的过程中发挥重要作用。研究表明，仅仅激活GIP受体就能帮助人们减轻体重。
研究人员一直致力于开发可模拟GLP-1和GIP作用的药物，以观察激活这两种激素的受体是否能帮助进一步减轻体重。其中的一个例子是礼来公司的tirzepatide（商品名：Mounjaro），最近发布的3期临床试验结果显示，肥胖或超重成人患者（伴有不包含2型糖尿病的体重相关共病）在强化生活方式干预并接续使用tirzepatide治疗后，平均体重下降达26.6% 。
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激活大脑GIP受体的药物除了减重作用之外，它们似乎还抑制了GLP-1模拟物的一些胃肠道效应，包括恶心和呕吐。
GIP受体抑制剂
然而，一些在研疗法反其道而行，通过抑制GIP受体来实现减重。许多遗传流行病学研究显示，不同种族背景人群的体重指数（BMI）的下降皆与GIP受体表达量低有关。安进开发的一种抗体多肽偶联药物在激活GLP-1受体的同时阻断了GIP受体的作用。在早期临床试验中，肥胖患者在经过12周低或高剂量AMG133的治疗后，体重与基线相较，分别减少了7.2%与14.5% ，且病患在停止治疗后，减肥效果仍然在很大程度上得到了维持。
研究人员指出，这种药物成分是抗体多肽偶联药物，比其他激素模拟物分子要大得多。这种药物穿透大脑的能力尚未得到研究证实，研究人员推测它可能无法到达大脑，只是停留在肠道中发挥作用。他们指出，通过周围神经系统传递的信号可能也有助于抑制食欲，因此没有必要让药物分子直接进入大脑，以规避对中枢神经系统的潜在不良影响。
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胰高血糖素受体激动剂
与作用于GLP-1和GIP受体的药剂不同，激活胰高血糖素受体通过向肝脏发出产生葡萄糖的信号来提高血糖。但同时，激活肝脏的胰高血糖素受体也会启动分解器官中脂肪的过程，并且增加能量消耗，研究人员认为这可能是通过刺激交感神经系统，进而驱动“战斗或逃跑反应（Fight-or-flight response）”来实现的。