乙肝在研新药SLGN，口服选择性TLR8激动剂，可激活多种反应 Selgantolimod（SLGN）

Selgantolimod（SLGN），以往名为GS-9688 ，是美国吉利德科学开发的一款在研TLR8受体激动剂，美国马里兰大学医学院人类病毒学研究所临床护理和研究部、马里兰大学医学院基因组科学研究所研究人员在科学杂志Viruses发表了一项最新研究。

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乙肝在研新药SLGN ，口服选择性TLR8激动剂，可激活多种反应
一、作用机理和研究背景
作为潜在HBV疗法，病毒感染的慢性表现为宿主先天性和适应性免疫反应的缺陷，因此，重新唤醒这些反应正在全球积极评估中，包含旨在刺激先天和或适应性免疫系统的免疫调节方法，包括细胞因子、治疗性疫苗、阻断检查点分子（如PD-1、CTLA-4、LAG3、RIG-1和Toll样受体激活剂）的策略(TLR)激动剂。
研究人员介绍， Toll样受体是一类模式识别受体，可介导先天性和适应性免疫反应。 TLR8位于免疫细胞（包括单核细胞、髓样DC和调节性T细胞）的内体膜上，并识别病原体相关的单链RNA分子。 TLR8激活导致促炎细胞因子、趋化因子和I型干扰素的分泌，从而启动先天性和适应性免疫反应。临床前和临床研究表明，来自TLR8信号的下游炎症免疫介质对治疗癌症和病毒感染具有初步疗效。
二、研究目的和方法
在这项研究中，研究人员旨在确定口服给药Selgantolimod ，对健康受试者外周免疫表型和功能的影响。本研究报告了单次剂量Selgantolimod的单核细胞和淋巴细胞的多方面激活，这表明TLR8激动剂的免疫调节潜力。
在这里，我们评估了在健康人类受试者中单次口服这种激动剂引起的急性免疫反应。骨髓细胞的明显激活（共刺激分子CD40和CD86的表达）是明显的，伴随着mDC的促炎细胞因子的产生。此前，我们表明在健康受试者中使用SLGN诱导剂量依赖性促炎细胞因子IL-12p40、TNFα、IL-6、IL-10和IL-1RA以及趋化因子CCL2(MCP-1)和CXCL9(MIG)的一个子集)在血清样品中。

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从机制上讲，从早期的体外工作中了解到，单核细胞在TLR8激活后产生的IL-12和IL-18作用于存在于各种淋巴细胞（包括MAIT和NK细胞）上的细胞因子受体，并增强它们的效应器功能。 SLGN在体内诱导了类似的作用，正如早期激活标记CD69在先天效应细胞（即MAIT和NK细胞）上的上调所证明的。
这些淋巴细胞的频率降低出现在外周血样本中，这可能表明细胞迁移到组织区室。本研究没有观察到SLGN给药后这些细胞的细胞凋亡或增殖标志物的任何显著变化（数据未显示）。重要的是，活化的淋巴细胞表达更高水平的抗病毒细胞毒分子颗粒酶B和穿孔素。 TLR8信号传导具有通过细胞因子IFN-γ和TNF-α以及细胞毒性淋巴细胞产生的细胞毒性分子穿孔素和颗粒酶B抑制HBV复制的潜力。
该研究的一个局限性是缺乏对先前在我们的药代动力学研究和本研究中报告的结果的综合分析，尽管这些数据之间存在一致性的迹象。例如，虽然两种剂量的SLGN都诱导了免疫变化，但大多数效果更明显，包括一些仅用3mg更高剂量诱导的效果，这与SLGN给药的剂量依赖性细胞因子诱导一致，如先前在PK/PD研究。为了继续这项工作，我们正在研究SLGN介导的CHB临床样本中免疫变化的机制（1b期），以及对药代动力学和免疫变化的深入综合分析。
因此， SLGN在人体内具有免疫调节活性并激活多种先天性和适应性免疫细胞反应。 SLGN在CHB患者的2期临床试验中进行了测试，目前正在对这些数据进行分析。本研究结果还鼓励进一步测试这种化合物，采用旨在实现病毒清除的新组合策略，并提供有用的生物标志物来评估这种激动剂的临床反应。