干细胞移植治疗神经退行性疾病：干细胞如何绕过血脑屏障并进入大脑？ _健康小知识

血脑屏障(BBB)是由中枢神经系统(CNS)内皮细胞(EC)形成的选择性屏障，这些内皮细胞通过连续的紧密连接连接，从而限制分子在BBB上的运动。生理屏障受一系列物理、运输和代谢特性以及与不同血管、免疫和神经细胞的相互作用的调节。除了连接蛋白， BBB在分子水平上还包括粘附蛋白、转运蛋白、基底层和细胞外基质。 BBB周围环绕着内皮细胞、周细胞、星形细胞足突、神经元、肥大细胞、小胶质细胞和循环免疫细胞。

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血脑屏障插图
BBB的选择性屏障能力使其能够调节CNS稳态并保护CNS免受毒素、病原体、炎症、损伤和疾病的侵害。然而，血脑屏障的破坏或失调可能会导致通透性的变化，从而使病原体进入大脑或引起神经炎症，从而导致几种中枢神经系统相关疾病的进展，包括神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）、脑血管疾病。例如，中风）和外伤性脑损伤。
一般而言，有两种途径允许分子在BBB上移动：首先，通过脂溶性自由扩散，其次，通过催化转运。通过广泛的研究，研究人员发现脂溶性和/或尺寸非常小的化合物，例如酒精和某些低分子量麻醉剂或激素（即低于400-500道尔顿），可以很容易地通过ECs通过跨细胞途径组成BBB 。相反，特定的转运蛋白或受体对于促进各种其他较大的营养物质、离子和大分子的运动是必需的。
由于血脑屏障的限制特性，药物输送到大脑存在障碍。估计98%的脑部疾病潜在疗法无法穿透BBB 。鉴于这些挑战，已努力制定调节和绕过BBB的策略，以便挽救生命的药物可以到达大脑中的特定目标，而不会干扰其他正在进行的活动。
了解BBB调节在治疗神经系统疾病中的机制至关重要，因为许多CNS疗法无法绕过BBB 。使用干细胞绕过血脑屏障进行中枢神经系统相关疾病的治疗是很有希望的。虽然干细胞最常通过允许非全身归巢的直接移植进行递送，但它们通常会在注射部位造成损伤。相比之下，通过静脉内、肌肉内或鼻内施用干细胞不会造成伤害，但干细胞必须系统地归巢并绕过BBB 。这篇综述文章进一步解释了干细胞绕过血脑屏障的归巢机制以及干细胞治疗在神经退行性疾病中的应用。
干细胞如何通过BBB和Home？
研究表明， MSCs能够通过细胞旁或跨细胞途径迁移穿过内皮细胞，随后优先返回大脑中的炎症或损伤部位以发挥其治疗作用。这已在使用MSC标记的荧光磁性纳米粒子的小鼠全身成像研究中得到证实。虽然内源性MSCs如何迁移和响应损伤的机制仍然知之甚少，但某些损伤如创伤性脑损伤、中风、脑肿瘤或衰老被认为会损害BBB保护的效率。这允许间充质干细胞通过形成短暂的内皮间隙通过细胞旁通路迁移穿过内皮细胞。据推测，在其中一些CNS损伤中内皮细胞和星形胶质细胞的激活会导致紧密连接完整性降低和细胞旁间隙的形成，从而允许细胞通过细胞旁途径迁移。此外， MSCs还能够消除和分裂内皮细胞之间的紧密连接。
MSCs的归巢可以系统地或非系统地发生。在非全身归巢中， MSCs直接移植到靶组织，随后由趋化因子和其他因素引导至损伤部位。相反，在全身归巢中， MSCs是在远离部位靶组织或损伤部位的地方给药的。科学家提出，间充质干细胞的系统归巢是由于它们与内皮细胞在白细胞样多级级联中的相互作用，最终使它们能够迁移穿过血脑屏障。
一般来说，几种不同的机制模型提出，间充质干细胞穿过循环系统，随后通过整合到内皮中离开血液循环，穿过内皮屏障。 Ullah等人描述的MSC归巢机制的多步级联。由五个不同的步骤组成，即(1)束缚和滚动， (2)细胞因子激活， (3)整合素细胞停滞， (4)迁移，和(5)迁移，如图所示图1 。