乙肝在研新药ATI-1428,在HBV-Tg,可防止空衣壳异常积累及肝损伤 _健康小知识

2022年以来，临床阶段生物制药公司（AntiosTherapeutics）正推进两种乙肝候选药物ATI-1428和ATI-1645的临床前开发工作。在2022年欧肝会上（EASL2022），首次更新了ATI-1428在HBV感染小鼠模型研究的新数据。

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乙肝在研新药ATI-1428 ，在HBV-Tg ，可防止空衣壳异常积累及肝损伤
ATI-1428是Antios公司的第四代衣壳组装调节剂（CAM）之一。研究人员介绍， ATI-1428是一种亚纳米级活性II类CAM ，可安全持久地阻断免疫活性HBV转基因小鼠（HBV-Tg小鼠）中的乙肝病毒复制。
与其他CAM不同的是， ATI-1428在肝细胞质中没有诱导表达乙肝核心抗原（HBcAg）的空衣壳（EC）的体内异常积累。在此，研究人员扩展了对HBcAg特异性CD8+T细胞存在下EC积累的功能后果的理解，并确定了另一种可能促进EC降解的第四代II类CAM（ATI-1645）。
在HBV-Tg小鼠中，以每日50mg/kg(QD)的剂量采用ATI-1428或ATI-1112（一种导致异常EC积累的II类CAM），连续治疗16天。抗病毒效力、药物或T细胞诱导的肝损伤以及肝细胞（HC）中的HBcAg分布，无论是否分裂，均在尸检时评估（T细胞转移后第7天）。 ATI-1645在HepAD38细胞、HBV感染的HepG2-NTCP细胞和HBV-Tg小鼠中进行了分析。

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上图提示：ATI-1112是一种会导致异常空衣壳积累的II类CAM ，可能在今后研究中遇到安全性问题，来自EASL2022
结果表明，在抑制HBV复制的同时， ATI-1428和ATI-1112均未引起肝损伤。在ATI-1112处理的小鼠中， T细胞转移诱导更高的血清丙氨酸氨基转移酶峰值水平升高，并且未能消除EC ，即使有丝分裂后HC变为核HBcAg-阴性。
相比之下， ECs从ATI-1428和T细胞处理的动物的肝脏中消失。 ATI-1645显示出亚nM的EC50/EC90效力曲线，具有低nM活性，可对抗共价闭合环状DNA建立。 HBV-Tg小鼠的药代动力学（PK）/药效学分析和安全性/有效性研究表明， ATI-1645具有优异的PK和抗HBV活性。在没有任何药物或免疫介导的肝损伤情况下， 28天的ATI-1645治疗（50mg/kgQD）可以从大多数HCs的细胞质中清除ECs 。
综上所述，研究人员给出结论是：ATI-1112相关的细胞质ECs异常积累使HCs对T细胞介导的杀伤敏感，并允许这些颗粒在静息和有丝分裂后不再复制HBV的HCs中存活。这表明，促进EC积累表型的CAMs可能会产生免疫病理学不足的靶标。
相反，缺乏代表ATI-1428或ATI-1645体内行为的细胞质EC积累不应干扰生产性T细胞介导的病毒清除。随后，将ATI-1645定性为一种可诱导细胞质EC降解的超强HBV抑制剂，使其成为临床开发有希望的一个候选者（候选药物）。

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ATI-1428和ATI-1645不会导致乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的保留，来自Antios
小番健康结语：早在本届欧肝会前夕， Antios公司已在口头报告中描述，正在开发两种II类HBV衣壳组装调节剂。我们都知道， Antios公司原本已有一种乙肝在研新药ATI-2173 ，它的靶点是活性位点聚合酶抑制剂核苷酸(ASPIN) ，正在2期。
上面介绍的是， Antios公司新添的两种HBV衣壳组装调节剂在HBV感染小鼠模型中的新数据，数据已发布于2022年欧肝会上。总体来讲，研究人员想要表达的意思是：这两种新型超强效衣壳组装调节剂不会导致乙肝病毒感染小鼠中的空衣壳异常积累和相关的T细胞介导肝损伤，在小鼠研究中证明它们是具有体外和体内有效活性和优异药代动力学的临床前候选者。
解释一下， Antios公司正在临床前开发的这两种HBV衣壳组装调节剂（CAM）与全球其他衣壳组装调节剂有什么不同。