PROTACs：学术界和产业界的巨大机遇( 二 ) _健康小知识

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图3.基于PROTAC技术可降解的人类激酶及其分类
（SignalTransductTargetTher,7(1):181.）

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PROTACs新技术
由于PROTAC是在POI抑制剂的基础上开发的，仍然具有一定程度的脱靶效应。其次，由于PROTAC分子量较大，其细胞膜通透性较差，药代动力学(PK)性能较差，大大降低了其生物学和治疗作用。此外，虽然一些PROTACs可以有效诱导靶蛋白的降解，但其生物学效应很弱，对疾病没有有效的影响。最后，大多数蛋白质并没有相应的小分子结合物来设计PROTACs ，比如在疾病发生发展中起重要作用的转录因子。由于转录因子的抑制剂很少，因此在设计靶向转录因子的PROTACs时没有粘合剂可用。这极大地限制了PROTAC技术的应用。为了解决上述问题，近年来出现了不同类型的PROTAC技术，例如Antibody-PROTAC ， Aptamer-PROTACconjugates ， Dual-targetPROTACS ， Folate-cagedPROTACs及TF-PROTACs等。
Antibody-PROTAC
抗体-PROTAC是一种探索与抗体结合组装新的抗体-PROTAC偶联物的新策略。该技术可以实现不同细胞和组织中蛋白质的特异性降解，从而优化治疗窗口，使治疗窗口最大化，减少广谱PROTAC的副作用，增加其作为药物或化学工具的潜力。
Aptamer-PROTACconjugates
【PROTACs：学术界和产业界的巨大机遇】核酸适体(Aptamer)是具有复杂三维结构的单链核酸，主要包括茎、环、发夹和G4聚合物。它们通过氢键、范德华力、碱基叠加力、静电效应等特殊作用与目标蛋白结合，具有高特异性和亲和力，可以提高传统PROTACs的水溶性、膜通透性和肿瘤靶向性。
Dual-targetPROTACS
在癌症的发生发展过程中，通常有多种因素共同作用，包括不同种类的激酶和生长因子，它们可以独立作用，也可以通过信号网络相互干扰。该方法主要是设计一个结合两个或两个以上药效团的单一分子，同时靶向两个或两个以上的抗肿瘤靶点。
Folate-cagedPROTACs
叶酸受体α(FOLR1)在正常组织中含量较低，但在许多人类癌症中却高表达。叶酸笼状PROTACs是另一种提高PROTACs靶向特异性的技术，其基本原理是将叶酸基团引入PROTAC分子中，在目标细胞和组织中实现释放。在该技术中，叶酸通过细胞内源性水解酶的作用释放出活性的PROTAC ，然后降解物诱导目标蛋白降解。
TF-PROTACs
转录因子(Tranionfactors,TFs)是一类与基因表达和调控有关的蛋白质，也是肿瘤治疗的潜在靶点。转录因子与传统的激酶不同，它们不具有激酶或其他酶中常见的活性袋或变构调控位点，因此很难被小分子抑制剂靶向。由于TFs可以结合到特定的DNA序列，调控转录过程，理论上可以用不同的DNA序列代替小分子抑制剂靶向TFs 。因此TF-PROTAC将中靶向蛋白的小分子配体替换为相应的DNA序列，使其形成TF-PROTAC ，靶向特异性TF ，诱导其降解，从而调节特异性TF水平和生物功能。

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PROTAC临床试验研究
除了作为研究工具， PROTACs在疾病治疗方面也有很大的应用潜力。它已经成为一种新的药物发现模式，有可能改变传统的药物发现，可能成为一种新的重磅疗法。截至2022年3月，如下表所示全球约有十余种PROTAC药物进入临床开发阶段。其中， Arvinas的ARV-110和ARV-471已进入临床II期，是PROTAC药物中临床进展最快的。一些研发初创企业已经获得了罗氏、赛诺菲、默克、辉瑞、吉利德等全球大型制药公司的关注。此外，中国企业也积极参与开发，包括百济神州、金拓、海斯科、诺成建华、升盛、恒瑞等。