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乳腺癌在全世界每年新增200多万例确诊 , 是恶性肿瘤发病率第二位 , 也是女性癌症死亡的主要原因 。 免疫治疗是目前恶性肿瘤的治疗方法之一 , 其中肿瘤疫苗(CV)毒性最小 , 产生高度特异性的适应性免疫反应 , 建立免疫记忆 , 有可能通过对肿瘤相关抗原(TAA)/肿瘤特异性抗原(TSA)暴露做出快速反应来控制或消除残留病灶 。
爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中 , EuropeanJournalofCancer(《欧洲癌症杂志》)刊登了一则相关综述文章 , 详细概述了乳腺癌治疗疫苗的现状 , 深入阐述其在临床实践中的潜在用途 , 以及未来需要克服的主要挑战 。
乳腺癌治疗疫苗的现状
截至2021年6月23日 , 共有44项乳腺癌治疗疫苗的临床试验正在研究中(图1) 。 总体而言 , 30项(68.2%)临床试验招募TNBC患者 , 21项(47.7%)招募HER2阳性乳腺癌患者 , 15项(34.1%)HR阳性乳腺癌作为纳入标准 。
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图1截至2021年6月23日 , 乳腺癌正在进行的治疗疫苗调查试验摘要
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图2截至2021年6月23日 , 在研乳腺癌治疗疫苗临床试验的疫苗类型
01针对HER2的乳腺癌疫苗
HER2阳性乳腺癌的免疫反应是由细胞毒性T淋巴细胞(CD8+)和CD4+T细胞诱导的 。 细胞毒性T淋巴细胞识别主要组织相容性复合物(MHC)I类分子呈现的HER2肽 , 并诱导细胞周期停止、凋亡和干扰素γ(IFN-γ)介导的肿瘤细胞死亡 。 CD4+T细胞和抗HER2抗体与更强的抗HER2免疫反应有关 。 因此可利用抗HER2免疫反应 , 消除HER2阳性乳腺癌中的癌细胞 。
截止2021年7月23日 , 针对HER2阳性乳腺癌的肿瘤疫苗研究 , 详见表1 。
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1)多肽疫苗
如图3所示 , 免疫原HER2衍生肽包括HER2蛋白不同部分 , 比如细胞外结构域(ECD)的E75、跨膜结构域(TMD)的GP2、细胞内结构域(ICD)的AE37 。 目前主要相关研究包括:E75(HER2/neu369-377 , KIFGSLAFL) , Nelipepimut-S/NeuVax、GP2(654-662 , IISAVGIL)、AE37(HER2/Neu776-790 , GVGSPYVSRLLGICL)、TPIV100、sargramostim、MVF-HER-2(597-626)、MVF-HER-2(266-296) 。
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图3常用的HER2衍生肽 , 用于开发基于肽的治疗性肿瘤疫苗
2)蛋白疫苗
蛋白疫苗不受HLA限制 , 包括HLAI类和II类抗原表位 。 目前主要相关研究包括:HER2ICD蛋白与GM-CSF联合疫苗、截断(aa1-146)HER2蛋白与胆固醇(CHP)联合疫苗、dHER2融合蛋白与免疫兴奋剂AS15联合疫苗 。
3)细胞疫苗
基于细胞的肿瘤疫苗 , 属于个体化疫苗 。 其中 , 自体疫苗是从患者自身的肿瘤抗原中获得的肿瘤细胞裂解物 , 随后被用于产生有效的免疫反应 。 相反 , 同种异体细胞疫苗 , 为其他抗原、免疫调节剂或细胞因子与自体肿瘤细胞结合 。
细胞疫苗的主要缺点在于肿瘤细胞固有的免疫原性差、生产方法的可变性 。 此外 , 内源性细胞抗原的存在可能会引发自身免疫反应 。
目前主要相关研究包括:Lapuleucel-T(APC8024)、异基因细胞肿瘤疫苗、基于树突状细胞(DC)的肿瘤疫苗 。
4)病毒载体疫苗
病毒具有天然的免疫原性 , 它们的遗传物质可以经过工程改造 , 以携带任何要在宿主细胞中表达的转基因 。 有些重组病毒能够在抗原呈递细胞等免疫细胞中感染和表达转基因 。 此外 , 某些病毒具有天然的溶瘤特性 , 或者可以经过工程改造以靶向肿瘤细胞(溶瘤病毒疗法) 。 溶瘤病毒疗法具有引发免疫T细胞对病毒抗原以及对肿瘤细胞抗原的反应的额外优势 。
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