特别关注|干扰素刺激基因与乙型肝炎( 五 )
4.5人体2′-5′寡聚腺苷酸合成酶(2′-5′OAS)家族
OAS家族有4个成员OAS1、OAS2、OAS3、OAS-L 。 既往研究表明 , OAS家族的基因多态性与IFN治疗CHB的疗效相关 。 Domagalski等[40]近期进行了一项研究 , 共纳入52例接受IFNα治疗48周的HBeAg阴性CHB儿童 , 对OAS1(rs1131476)、OAS2(rs1293747)、OAS3(rs2072136)、OASL(rs10849829)中的单核苷酸多态性进行了研究 , 比较了这些患者在治疗后24周随访中获得部分缓解(PR:HBVDNA<2000IU/ml或ALT<40U/L)和完全缓解(CR:HBVDNA<2000IU/ml和ALT<40U/L)的情况 , 结果显示:OAS-Lrs10849829的AA基因型在非CR组中更为常见(P=0.044 , OR=0.26 , 95%CI:0.07~0.88) 。 单倍型分析揭示了PR和CR与OAS单倍型之间的显著关联 。 OAS家族基因多态性也可能是一个新的关于IFN治疗CHB的重要影响因素 。
4.6细胞识别的鳞状细胞癌抗原(SART1)
SART1是一种具有特异性E3泛素化连接酶活性的U4/U6.U5tri-snRNP特异性因子 , 可调节细胞增殖 , 有可能作为肿瘤治疗的靶点[41] 。 最近的研究[42]发现 , SART1通过增强HCV细胞的ISG表达而发挥抗病毒活性 , 但其在HBV中的作用尚不明确 。 Li[43]等进行的一项研究共纳入33例初治的HBeAg阳性的CHB患者 , 给予每周注射PEG-IFNα180mg治疗 , 共48周 。 所有接受IFNα治疗的患者在基线和治疗12周采集血液样本与PBMC , 在IFN治疗前24h采集肝活检样本 。 该研究发现 , IFN治疗前应答组患者肝脏和PBMC中的SART1基础表达量明显高于无应答者 。 此外 , 基线SART1表达水平与IFN治疗后HBVDNA水平和HBeAg水平下降呈正相关 。 在HepG2细胞中 , 沉默SART1抑制了IFNα的抗病毒活性 , 降低ISG(Mx、OAS、和PKR)的表达 , 并减弱了JAK-STAT信号 , 提示SART1通过JAK-STAT信号和ISG的表达调节IFN介导的抗病毒活性 。 因此 , SART1可能为IFN治疗CHB提供新的突破点 。
4.7干扰素刺激基因20(ISG20)
ISG20是一种20kDa的蛋白质 , 具有3′-5′外切酶活性 , 能切割单链RNA和DNA , 可抑制多种病毒的复制 , 包括HBV、HCV、HIV和登革热病毒等 。 Liu等[44]研究表明 , ISG20的表达处于基础水平的肝细胞使用IFN处理后 , 可使ISG20的表达显著上调 。 而下调ISG20则HBV复制增加 , IFN介导的抗病毒作用减弱 , 并表明ISG20通过直接结合病毒RNA的epsilon茎环结构抑制HBV复制 。 Imam等[45]表示 , ISG20通过选择性降解N6-甲基腺苷修饰的HBV转录物抑制HBV的复制 , 这种效应受到m6A阅读蛋白YTHDF2的严格调节 。 同时 , Park等[46]在HepG2和HepG2-NTCP细胞中检测ISG20的异位表达来分析HBV的生命周期 , 发现ISG20显著抑制HBV复制 , 并降低了HBV基因的表达和转录 , 这种作用主要通过降低病毒增强子活性来抑制HBV复制 , 特别是结合增强子Ⅱ和核心启动子(EnhⅡ/Cp)区域抑制HBV增强子活性 。 因此 , ISG20与IFN治疗CHB的抑制作用相关 , 也可以作为一个治疗切入点并可能预测疗效 。
5总结和展望
目前有较多IFN治疗CHB的预测指标 , 包括病毒和宿主相关因素 , 但预测效能不一 。 以上相关文献研究表明 , IFN可以通过诱导ISG产物、调节机体的免疫反应及直接作用于感染病毒的增强子/启动子序列等方式来实现其强大的抗病毒性能 。 同时 , ISG在IFN治疗乙型肝炎时发挥一定的抗病毒作用 , ISG表达水平及活性可能用于IFN抗病毒治疗效果的预测 , 特别是USP18、TRIM家族等研究较多 。 但IFN能诱导的ISG数量极为庞大 , 目前只有很少数的ISG已经明确了与乙型肝炎的抗病毒活性相关 , 绝大多数ISG的相关的生物学和抗病毒作用机制仍有待于深入探索 。 此外 , 目前仍未有统一的预测IFN治疗CHB疗效的预测模型 , 且ISG被证明与IFN治疗乙型肝炎疗效相关的研究尚少且基本为基础研究 , 需进一步开展相关临床研究验证 , 以建立更优效的预测系统 , 识别更多的IFN优势人群达到更好的疗效 , 为临床工作提供更深入的指导 。
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