顶刊日报｜J Hepatol：增强肝细胞癌免疫检查点治疗新策略尽管有效的全身疗法的出现使

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尽管有效的全身疗法的出现使肝细胞癌(HCC)的治疗发生了革命性变化，但HCC患者的预后仍然令人沮丧。在这里，该研究检查了PARG的病理生理作用，并评估了靶向dePARylation在HCC治疗中的效用。
【顶刊日报｜J Hepatol：增强肝细胞癌免疫检查点治疗新策略】2022年2月11日，复旦大学叶青海，任宁，郭磊，李辉及中国医药大学洪明奇共同通讯在JournalofHepatology在线发表题为“PARGinhibitionlimitsHCCprogressionandpotentiatestheefficacyofimmunecheckpointtherapy”的研究论文，该研究发现高PARG表达与HCC预后不良密切相关。肝细胞特异性PARG缺失显著损害肝肿瘤发生。 PARG通过DDB1依赖性调节c-Myc促进HCC生长和转移。具体而言， PARGdePARylatedDDB1并因此促进DDB1自身泛素化，从而稳定HCC细胞中的c-Myc蛋白。在接受基于抗PD-1的免疫疗法治疗的HCC患者中， PARG下调减弱了c-Myc诱导的MMR表达和PARG缺乏与良好的预后相关。此外， PARG抑制剂可以在原位小鼠模型中与抗PD-1抗体协同作用。
总之，该研究发现PARG可通过调节PARG/DDB1/c-Myc信号传导作为HCC中的癌基因，并可用作识别可能受益于抗PD-1治疗的HCC患者的生物标志物。该研究结果表明， PARG和PD-1的联合抑制对于HCC患者是一种有效的新型联合策略。
PARG是参与PARylation的主要水解酶，通过降解核聚（ADP-核糖）（PAR）发挥作用，从而抵消PARP酶的功能。以前的工作表明， PARG参与多种细胞功能，包括DNA损伤修复、DNA复制、染色质调节、转录、线粒体功能和细胞凋亡。
近年来，越来越多的证据也表明， PARG催化的异常PARylation具有已知的致瘤作用，并且PARG的表达增加促进了癌细胞的转化和侵袭。 PARG的药理学靶向性已被证明在癌症中具有良好的治疗潜力。然而， PARG在HCC进展中的生理作用仍然未知，其潜在的调节机制仍有待阐明。

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在本研究中，探索了PARG在促进HCC进展和转移中的作用。在对PARG进行LC-MS/MS分析的基础上，将DDB1确定为PARG的新靶标。随后的研究结果表明， PARG可以通过其下游癌蛋白c-MYC通过DDB1发挥作用，以驱动恶性转化和进展。
此外，该研究发现PARG与错配修复(MMR)蛋白表达相关， PARG缺乏是MMR缺陷(dMMR)HCC的指标。值得注意的是，该研究首次发现靶向PARG的特异性抑制剂与HCC临床前模型中的PD-1阻断治疗具有协同作用。
总之，该研究发现PARG可通过调节PARG/DDB1/c-Myc信号传导作为HCC中的癌基因，并可用作识别可能受益于抗PD-1治疗的HCC患者的生物标志物。该研究结果表明， PARG和PD-1的联合抑制对于HCC患者是一种有效的新型联合策略。
文献来源：
YuM,ChenZ,ZhouQ,etal.PARGinhibitionlimitsHCCprogressionandpotentiatestheefficacyofimmunecheckpointtherapy.JHepatol.2022Feb11:S0168-8278(22)00072-1.
来源：iNature

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