特别关注｜干扰素刺激基因与乙型肝炎( 四 ) 据世界卫生组织报道

4.2TRIM家族
TRIM蛋白家族，即三结构域(TRIM)蛋白家族，既往对人类及小鼠TRIM家族表达模式分析的研究发现，该家族中部分基因如TRIM5、TRIM19、TRIM22和TRIM25等受IFN诱导表达上调。当病毒入侵后，被激活的IFN应答通路将诱导及上调TRIM蛋白的表达。其中TRIM-α入胞后可直接结合在病毒衣壳蛋白，抑制病毒RNA脱壳。 TRIM的表达是对IFN刺激的反应，是控制病毒感染所必需的。
研究表明TRIM家族中的一些基因可抑制HBV的复制，如TRIM14招募泛素特异性蛋白酶14切割赖氨酸(Lys)48连接的泛素链，可促进Ⅰ型IFN信号的激活，抑制p62介导的cGAS自噬降解，并在Lys-365处经历Lys-63连接的多泛素化，并向MAVS信号体募集NEMO ，激活IRF3和NF-κB通路，从而增强先天免疫应答。 Tan等[31]的研究发现TRIM14通过阻断DDB1-HBx-Smc复合物的形成抑制HBV复制。 TRIM22被证明能抑制HBV核心启动子的活性，并与体外IFN治疗的良好反应相关[32] 。由Ⅰ型IFN以IL-27依赖的方式诱导的TRIM25 ，则被证明通过促进IFN的产生抑制HBV复制[33] 。近期， Tan等[34]进行的一项研究，以高通量双分子荧光互补筛选确定HBx蛋白与145个ISG之间潜在的相互作用，发现7个与HBx相互作用的ISG对HBV复制具有显著的抑制作用，其中TRIM5γ通过促进k48连接的泛素化和HBx蛋白在k95泛素位点上的降解来抑制HBV复制。在过表达条件下， TRIM5γ的B-Box域足以触发HBx降解，并负责与HBx相互作用和招募TRIM31 ， TRIM31是一种触发HBx泛素化的泛素连接酶。 TRIM5γ在IFNa治疗的HBV患者中高表达，可能表明有更好的治疗效果。该研究确定了TRIM5γ和TRIM31在促进HBx降解方面的关键作用。但朱海珍等[35]研究则表明， TRIM28通过抑制JAK-STAT信号通路中ISG的产生促进HBV的复制，在乙型肝炎患者肝组织中TRIM28的高表达可能与HBV的慢性感染有关。综上所述， TRIM家族可能是HBV疗法的潜在目标，但并非所有ISG均有抑制病毒复制。
4.3腺苷脱氨酶(ADAR)
作用于RNA的腺苷脱氨酶(ADAR)家族通过将腺苷转化为肌苷的作用，可调节多种病毒的复制。 ADAR家族有3个成员:ADAR1、ADAR2和ADAR3 ，其中，作用于RNA-1的ADAR1已知参与了多种病毒的复制。最近的研究发现，在HBV培养模型中， ADAR1的过表达降低了HBVRNA 。通过IFNα刺激诱导ADAR1也能降低HBVRNA水平，而敲除内源性ADAR1表达会增加HBVRNA水平。 miRNA-122 ，一种主要的肝细胞特异性microRNA ，被发现与ADAR1的表达呈正相关，外源性miRNA-122降低了HBVRNA和DNA ，相反，转染miRNA-122抑制剂则使HBVRNA及DNA升高，该研究首次证实ADAR1通过增加肝细胞内miRNA-122的水平，对HBV感染起抗病毒作用[36] 。但Yuan等[37]研究表明， ADAR1可通过其脱氨酶结构域促进HBV复制。 Li等[38]研究表明， IFNα刺激ADAR1通过RNA编辑下调线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)的抗病毒作用在HepG2.2.15细胞和2个小鼠模型中得到证实，也证实了CHB患者的MAVS基因多态性与IFNα治疗应答的相关性。 ADAR1通过人抗原R(HuR)介导的转录后调控抑制MAVS的表达，在体内外均表现出抗病毒活性，降低HBV标志物水平。以上研究均表明， ADAR1与HBV的感染相关。
4.4泛素特异性蛋白酶18(USP18)
USP18是泛素特异性蛋白酶家族成员之一，与IFNAR2亚基结合，抑制JAK1与IFNAR2结合，进而抑制IFN-Ⅰ诱导的Jak-STAT信号通路。 Liu等[39]进行了一项研究，该研究共纳入44例接受IFN治疗的HBeAg阳性的CHB患者，结果显示，无论是病毒学应答(VR)还是血清学应答(SR) ，无应答者的USP18IFN-N基线显著高于应答者。多变量分析显示，基线USP18IFN-N是VR(OR=0.292 ， P=0.022)或SR(OR=0.173 ， P=0.031)新的独立预测因子。基线USP18IFN-N水平与病毒学和血清学反应相关，并有可能成为HBeAg阳性的CHB患者使用IFN治疗的疗效预测因子。