特别关注|干扰素刺激基因与乙型肝炎( 三 )


2.3抑制病毒出胞
骨髓基质细胞抗原2(Tetherin)是IFN-Ⅰ诱导产生的能够与病毒囊膜相结合的跨膜蛋白,其具有特殊的拓扑结构 , 使病毒锚定在细胞膜上,在病毒出芽过程中通过细胞质膜上的两个跨膜区捕获病毒粒子来抑制病毒的有效释放,也对众多包膜病毒具有抑制作用[25] 。 蜂蛇毒素(Viperin蛋白)是一种抗病毒蛋白 , 是极少数自由基sam依赖酶之一 , 可被JAK-STAT通路诱导和IRF3直接激活表达 , 对多种包膜病毒具有抑制作用 , 能够有效抑制病毒释放的抗病毒蛋白[26] 。 另外 , 最近的一项研究[27]表明 , Viperin还可以直接与IFN基因刺激因子(STING)发挥相互作用和增强TBK1的激活 , 从而增强Ⅰ型IFN反应 , 进一步抑制HBV的复制 。
3ISG介导的免疫调控
ISG不仅具有广谱的抗病毒作用 , 还可调控IFN诱导的免疫应答 , 包括正向增强机体细胞的病原体识别检测能力和负向调控IFN信号通路 。
3.1正向调控IFN免疫应答
随着对病原体相关分子模式(PAMP)和模式识别受体(PRRS)的认识 , 发现病毒侵入细胞后 , 通过Toll样受体(TLR)和RIG-1样受体(RLR)对病毒核酸等病原体的特征分子进行识别 , 进而激活一系列的下游信号转导分子 , 最终诱导细胞转录因子的激活或IFN等效应蛋白的产生 。 机体的其他信号传导蛋白如PKR、维甲酸诱导基因1等可被IFN刺激高表达 , 增强机体对病原识别和检测能力 , 同时ISG可以增强IFN的免疫应答信号[16] 。 常见的具有正调控功能的ISG包括OAS , PKR , IRF3、7、9及STAT1/2等 。
3.2负向调控IFN免疫应答
部分ISG可通过抑制IFN介导的下游信号通路负向调控IFN免疫应答 。 泛素特异性蛋白酶18(USP18/UBP43)是泛素化特异性蛋白酶家族成员之一 , 是ISGl5的特异性水解酶 , USP18通过竞争性与IFNAR2亚基结合 , 进而抑制JAK1与IFNAR2结合 , 进一步抑制IFN-Ⅰ诱导的Jak-STAT信号通路发挥抵抗IFN的抗病毒治疗[28] 。 细胞因子信号抑制物(SOCS)可被IFN正向调节表达 , 但SOCS的过表达又可以抑制IFN通路的Jak的磷酸化及STAT的活化[29] 。
4与HBV感染相关的ISG及其对IFN治疗CHB的预测作用
IFN基因刺激蛋白是调节肝脏内环境的一种重要先天胞质环状二核苷酸传感器,可通过特异性T淋巴细胞应答和自噬等激活IFN调节因子(IRF)3/IRE7 , 发挥抑制CHB、肝纤维化和肝细胞癌的作用 。 IFN治疗CHB的疗效在不同个体之间差异很大 , 目前已有相关研究表明ISG可能与HBV感染后的转归及抗病毒疗效有关 , 可作为IFN刺激后产生的效应因子直接发挥抗病毒作用 。 接下来对目前已经报道的与HBV感染相关的ISG及其对IFN治疗CHB的预测作用的相关文献进行综述 。
4.1SAMD家族
Wang等[30]近期进行的一项研究,将强力霉素(DOX)控制的表达NTCP的质粒稳转到HepG2肝癌细胞系中 , 挑选出其中一个对HBV病毒株(血清学分型ayw , 基因型D)感染高度敏感的克隆HepG2-2B1细胞系 , 然后向HepG2-2B1细胞转染了285个应答IFN刺激的ISG , 加入HBV感染细胞15d后收集细胞 , 检测上清中HBeAg水平以反映HBV的感染水平 。 研究发现 , 大部分ISG对HBV复制的影响不大 , 只有SAMD4A、IDO1、PML、ZAP、ISG20、MYD88、DDX3和ZBP1抑制了HBeAg表达 , 可能是发挥抗HBV功能的ISG , 其中SAMD4A对HBV的抑制作用最强 。 作者又检测了HBV感染后不同时间点的HBeAg与HBsAg水平 , 证实SAMD4A的确抑制了HepG2-2B1细胞中病毒蛋白的产生 , 但对NTCP的表达没有影响 。 在HepG2-2B1细胞中过表达SAMD4A同样抑制了HBV复制 。 根据上述结果 , 作者筛选出了一个具有强效抗HBV能力的ISG-SAMD4A 。 但目前SAMD家族其他相关基因与HBV感染及IFN治疗CHB的相关性的相关研究仍甚少 , 需要进一步深入挖掘 。