特别关注｜干扰素刺激基因与乙型肝炎( 二 ) 据世界卫生组织报道

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图1IFN级联信号通路激活ISG
注：3种不同类型的IFN信号通过与细胞表面不同的受体结合激活胞内通路发挥作用。 IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ分别与其受体IFNAR1、IFNAR2和IL-10R2、IFNLR1结合后，其各自受体上的TyK-2与JAK-1相互靠近结合发生磷酸化而被激活，随后进一步活化STAT1、STAT2 ，被磷酸化的STAT1和STAT2与IRF-9结合形成异源三聚体ISGF3 ， ISGF3入核与ISRE结合，激活ISG转录。 IFN-Ⅱ受体IFNGR-1、IFNGR-2的胞内域分别与JAk1和JAk2激酶结合，激活JAk1、JAk2 ，并磷酸化STAT1、STAT2 ，随后活化形成同源二聚体GAF ，并入核与GAS结合，诱导ISG转录。
ISG作为由IFN诱导表达的基因，在宿主抵抗病毒感染的过程中发挥着至关重要的作用。越来越多的研究表明， ISG能够靶向病毒复制的不同阶段(包括病毒入侵、脱壳、基因组复制、病毒粒子装配以及释放等环节) ，进而抵抗病毒感染，但由于ISG成员众多，且各自的结构及其在细胞中的定位也各不相同，这决定了ISG在宿主体内以不同机制来发挥抗病毒作用(图2) 。

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图2ISG在病毒生命周期靶向作用目标
注：ISG蛋白干扰病毒生命周期的不同阶段。胆固醇-25-羟化酶(CH25H)可能在宿主膜融合事件期间早期影响病毒入胞;黏液瘤抗性蛋白1(MX1)通过阻断传入病毒颗粒的内吞运输和核糖体核衣壳的脱壳而抑制多种病毒;干扰素诱导跨膜蛋白(IFITM)成员抑制广谱病毒内吞融合事件;TRIM5α参与抑制人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)RNA的脱壳;一些ISG通过降解病毒RNA和/或阻断病毒mRNA的翻译来抑制病毒，如人体2′-5′寡聚腺苷酸合成酶(2′-5′OAS)家族、蛋白激酶(PKR)、锌指抗病毒蛋白(ZAP)等;TRIM22抑制病毒的转录、复制或病毒蛋白质运输到质膜;ISG15抑制病毒翻译、复制或胞吐，如蝮蛇已被证明能抑制病毒复制或病毒在质膜上出芽。 Tetherin将成熟的病毒颗粒诱捕到质膜上，从而抑制病毒的释放，并广泛作用于许多包膜病毒。
2ISG的抗病毒作用
2.1抑制病毒入胞
抗黏液病毒蛋白1(MX1)是最早发现的抑制病毒入胞的效应分子，主要在早期阻止病毒的复制[16] 。 CH25H可以将胆固醇转化为羟基胆甾醇(25HC),25HC可通过阻断病毒和其他寄生体细胞间的膜融合反应进而影响病毒入胞,也可在病毒感染的早期发挥抗病毒作用，并能同时被Ⅰ型和Ⅱ型IFN上调表达[17] 。干扰素诱导跨膜蛋白(IFITM)[18]是一类小分子同源蛋白家族,对多种病毒产生抵抗，病毒感染机体后， IFN分泌增加并激活Jak-STAT信号通路诱导其表达上调，随后IFITM蛋白家族通过抑制病毒与寄生虫细胞膜的相互融合，抑制病毒内吞噬进入细胞,进而可以抑制病毒的复制反应过程,不同的IFITM家族蛋白对不同的病毒表现出不同的抑制能力，如IFITM1比IFITM3更显著地抑制冠状病毒与线状病毒的复制等[19] 。
2.2抑制病毒复制、转录、翻译、翻译后修饰
(1)蛋白激酶(PKR)由IFN-Ⅰ和IFN-Ⅱ诱导表达，是一种双链RNA依赖性蛋白激酶，被病毒dsRNA等激活后发生自我磷酸化，随后PKR磷酸化细胞翻译起始因子2a(EIF2a) ，不仅能抑制病毒翻译，还能调控细胞自身以及病毒所诱导的自噬发挥抗病毒作用。 PKR还可通过磷酸化激活NF-κB,上调IFN发挥抗病毒作用[20] 。 (2)锌指抗病毒蛋白(ZAP)：ZAP是哺乳动物体内的一种抗病毒蛋白，该蛋白能够有效地抑制多种RNA病毒(如反转录病毒、甲病毒以及线状病毒等)的复制[21] 。 (3)IFIT家族蛋白：主要包括4个家族成员IFIT1、IFIT2、IFIT3及IFIT5 ，能够调节转录起始、细胞增殖与细胞迁移等多种生命活动。其中IFIT1与IFIT2能够通过与真核起始因子3(eIF3)相互作用抑制翻译复合物的形成，从而抑制翻译的起始[22] 。 IFIT家族蛋白不仅能够通过影响翻译复合体的形成来影响RNA翻译，还可能直接与RNA相结合从而发挥抗病毒作用[23] 。此外，除了抑制病毒的转录翻译， ISG还可通过其介导的蛋白翻译后修饰发挥抗病毒功能。如ISG15在被IFN诱导的E1、E2、E3泛素连接酶活化后，可以共价结合病毒和宿主蛋白进行类泛素化修饰，影响病毒的复制与感染[24] 。