学术前沿|学术前沿：代谢相关脂肪性肝病肝外并发症研究进展与现状( 七 ) 诊断|定义|代谢|相关|疾病|脂肪

研究认为, MAFLD和CKD的发生机制是通过两种血清蛋白: 胎球蛋白A和脂联素建立的, 它们的血清水平与MetS的关键成分相关, 但方向相反. MAFLD和CKD患者血清胎球蛋白A水平较高. 胎球蛋白-A抑制脂联素合成, 同时也是炎症信号和IR的诱导因子, 炎症信号和IR是驱动T2DM、CVD和CKD发展的主要因素[67].
另一个被认为是MAFLD和CKD之间联系的"谜团"是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS). 当肝损伤激活时, 肝星状细胞(HSCs)和其他肝肌成纤维细胞表达RAS的多种成分, 包括血管紧张素转换酶受体和血管紧张素1 (AT1)受体. 因此, 通过AT1受体诱导HSCs的收缩和增殖是由于HSCs可以合成AngⅡ. 在肝脏中, 血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)和促炎细胞因子的产生促进了IR和从头脂肪生成. 血管紧张素Ⅱ也能刺激一系列的成纤维作用(包括细胞迁移、细胞增殖和胶原合成). 最近的研究证实了HSC通过AngⅡ的激活和分化为肌成纤维细胞的假说. 此外, 也证实了血管紧张素Ⅱ促进炎症细胞因子的释放, 以及细胞外基质蛋白的过度沉积[66,69].
CKD被定义为肾功能的逐渐丧失, 评估为肾小球滤过率降低到60 mL/min/1.73 m2以下, 蛋白尿异常, 或明显蛋白尿. CKD在MAFLD患者中尤为常见, 约为20%-50%, 提示不论高血压、T2DM等常见危险因素如何, MAFLD均可加速CKD的发生发展[104].
荟萃分析研究共有63902名参与者, 慢性肾病的患病率和发病率评估单纯的脂肪肝患者, MASH和进行性的纤维化, 结果显示逐步增加CKD患病率和发病率的风险(分别为5.2倍和3.3倍), 证明MAFLD的严重程度与CKD是直接相关的[70].
对261例经活检证实为MASH患者的RCT进行的一项事后分析显示, 经过一年的生活方式干预后, 发现肝纤维化与GFR改善之间存在相关性, 并且在没有MASH解决方案的患者中发现肾功能改善较少, 这表明MAFLD对肾功能有不利影响[106]. 在肥胖患者中, 肾素-血管紧张素系统的活性增加是由于脂肪细胞产生血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)和血管紧张素(Ang)-2所致[108]. Ang2对肝脏有促进胰岛素抵抗、新生脂肪生成、线粒体功能障碍、活性氧生成和促炎细胞因子生成作用, 对肾脏有促进肾异位脂质沉积、氧化应激、炎症和纤维化作用, 提示对肝肾都有不利影响. ACE-2是这一机制的反调节因子, 在Ang(1-7)中降解Ang2, 而Ang2的生物活性与之相反. 在肥胖和实验性高脂诱导的MASH患者中, ACE-2表达下调. 组蛋白去乙酰化酶(Sirtuin, SIRT)-1具有上调和下调基因转录活性, 可改善肝脏、肌肉和脂肪组织的糖脂稳态[72]. 此外, SIRT-1活性对肝脏和肾脏组织具有抗氧化和抗炎作用, 在MAFLD和CKD中发挥重要作用[73]. Nrf-2是一种转录因子, 可上调多种抗氧化和解毒酶;其功能障碍对MAFLD和CKD进展有不利影响.
增加果糖摄入已被证明可诱发和促进MetS的所有特征, 包括内皮功能障碍、氧化应激、肝脂肪变性和肾脏疾病. 果糖除了通过抑制瘦素活动和刺激中脑边缘系统中的多巴胺来改变饱腹感外, 还会引起内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗. 在肝细胞中, 果糖代谢会促进ATP的消耗, 并导致AMP降解为尿酸的增加, 从而导致三酰甘油的积累. 因此, 尿酸本身可诱导线粒体氧化应激, 进一步促进脂肪积累和IR. 此外, 它还可能直接或作为IR的结果改变内皮细胞中一氧化氮的生成, 导致内皮功能障碍, 对肾脏产生不利影响[74]. 在动物研究中, CKD介导的代谢失调导致脂肪分解和脂质动员增强. 此外, CKD通过尿毒症毒性代谢物(尿素、硫酸吲哚氧基、三甲基胺- n -氧化物)的积累诱发肠道菌群失调和全身炎症, 促进MAFLD和胰岛素抵抗. 氨和氢氧化铵引起的紧密连接的改变, 会增加脂多糖的通过, 导致全身炎症, 促进尿素代谢微生物株的生长. 在小鼠慢性肾病模型,研究口服活性炭吸收尿素和尿素氮、降低血浆内毒素水平和其他系统性炎症介质,包括IL-6, TNF-α, 丙二醛, 恢复上皮紧密连接蛋白[75]. 这些发现支持了MAFLD和CKD在这两种疾病的发展和进展中相互关联的假说. 因此, 改善MAFLD也可能改善CKD, 而对CKD的处理也可能改善MAFLD患者的临床结局.