9 MAFLD与MetS

MetS的典型特征是至少存在以下三种危险因素: 中枢性肥胖、高血压、高血糖、高血清三酰甘油和低血清高密度脂蛋白胆固醇. MetS在MAFLD患者中非常普遍. MetS的患病率随着体重指数(BMI)的增加而增加, 据报告304名MAFLD患者中, 由于MetS进行高风险的存在和严重的肝纤维化患者非肥胖MAFLD患者的患病率从18%增加到67%. 最近的一项研究从MASH临床研究网络报道, 由组织学确定的MASH MetS的风险增加了40%[48]. 使用国家健康与营养考试的分析和调查(NHANES), 虽然肥胖与MAFLD患者全因死亡风险的增加无关, 但MetS与MAFLD患者整体死亡风险的增加独立相关[49].
可能存在一种双向的关系, 研究的大约1000名参与者的弗雷明汉心脏研究发现MAFLD比没有MAFLD患者, 更多的并存高血压、T2DM和MetS[50]. Kwon[51]等研究表明, 非肥胖比肥胖代谢相关性脂肪性肝病与MetS的相关性更强. 另一项荟萃分析报告说, 经肝酶或超声检查确诊的MAFLD在5年随访期间显著增加了发生MetS的风险[52].
MAFLD、MetS和T2DM有许多病理生理方面的共同点, 脂肪组织、肠道和肝脏的炎症过程已经发展成为非常重要的因素. MAFLD患者多为肥胖, 易发生MetS和T2DM, 但MAFLD在MetS和T2DM患者中也很常见. 由于MetS和MAFLD有许多共同的病理机制, 并且在两种诊断的同时两者常常共存, 因此因果问题无法得到解答. MAFLD和MetS的全球患病率均为25%, 这也反映了这一点.

10 MAFLD与T2DM/胰岛素对抗

流行病学研究表明, 18%-33%的MAFLD患者也患有T2DM, 66%-83%的脂肪肝患者有某种形式的胰岛素抵抗[53]. 对MAFLD患者进行两步高胰岛素正血糖钳夹分析的研究中, 所有MAFLD患者均表现为胰岛素抵抗. 虽然胰岛素抵抗对脂肪肝和T2DM的发展都是必不可少的, 但肝脏对胰岛素的感觉障碍本身并不会诱发MAFLD.
MAFLD发生过程中的一个关键事件似乎是胰岛素介导的对肝脏葡萄糖和脂质生成的调控被解除. 在健康人中, 胰岛素在促进脂肪生成的同时也会损害糖异生. 在MAFLD中, 尤其是在T2DM的情况下, IR导致抑制糖异生的能力降低, 而胰岛素驱动的脂肪生成仍然存在甚至增强, 这是一种矛盾的情况. 这些情况导致了一种假设, 即肝脏IR是部分的, 限制了蛋白激酶B(Akt)信号臂, 同时仍然允许固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP1c)激活. 事实上, 动物研究已经表明, 肝脏对胰岛素受体的清除不会导致肝脏或循环中三酰甘油(TG)水平升高. Akt信号缺陷导致糖异生增加, 而蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) λ活化受损与血脂降低和SREBP1c表达降低有关[54].
T2DM导致MAFLD加重的第二个因素是肥胖引起的慢性全身炎症, 它起源于内脏脂肪组织[55]. 当脂肪细胞由于营养过剩而变得肥大时, 它们获得适当氧合的机会就会减少, 它们会受到基质的物理限制. 因此, 肥大脂肪细胞诱导细胞膜上应激配体的表达, 从而激活局部免疫系统, 并在脂肪组织中驱动无菌炎症反应. 随着肥胖的发展, 脂肪组织炎症加剧, 最终导致促炎细胞因子[56]. 由IR引起的循环中游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)的增加刺激了肝脏对FFA的吸收, 从而导致肝脏中的脂质积聚和炎症, 并导致MAFLD的发生. 肥胖会导致代谢紊乱相关脂肪性肝病, 其严重程度可能与肌肉和肠道微生物群紊乱有关.
T2DM是严重肝病发展的关键危险因素[53]. 患有T2DM的MAFLD患者, 与没有这种疾病的人相比, 患MASH的风险高出2.6倍. 随着体重的增加, 这种风险进一步增加. 肥胖的T2DM合并MAFLD患者时MASH的发生率可能高达40%, 而非T2DM患者MASH的发生率低于5%. T2DM与肝纤维化进展速度加快有关, 并强烈增加发展为肝硬化的风险. Miele和他的同事已经证明, 与对照组相比, T2DM患者患肝细胞癌的风险几乎高出3倍. 结果, T2DM使MAFLD患者肝相关死亡的风险增加了22倍[57].

学术前沿|学术前沿：代谢相关脂肪性肝病肝外并发症研究进展与现状( 五 )

9 MAFLD与MetS

10 MAFLD与T2DM/胰岛素对抗