MAFLD与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)的病理生理关系错综复杂, 具有双向性;事实上, 大多数与MAFLD相关的肝外表现都有一个共同的病因. 最近报告对296439人进行的19项研究的荟萃分析估计, MAFLD患者患T2DM的风险比一般人群高出2倍, 而且在出现晚期纤维化时[58], 这一风险进一步增加4.7倍. 在一项对129名经活检证实的平均年龄为51岁的MAFLD患者的研究中, 评估了中位随访时间为13.7年的T2DM发展风险, 结果显示78%的MAFLD患者发展为T2DM, 而MASH患者的风险要高出3倍[59]. 可见T2DM是MAFLD进展为MASH和进展性纤维化的最具预测性的因素.
脂联素是最重要的脂肪细胞因子之一, 参与糖脂代谢, 同时具有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用. 高浓度脂联素与血清低密度脂蛋白和三酰甘油水平呈负相关, 与高密度胆固醇呈正相关. 因此, 在MAFLD患者中发现脂联素浓度与IR呈负相关, 且其水平较低[60]. 其活性可抑制IR, 促进脂肪酸氧化和葡萄糖利用, 抑制脂肪酸合成. 促炎细胞因子,如白细胞介素-6和TNF-α在MAFLD, 减弱介导信号通过各种与压力相关的蛋白激酶的激活作用减弱, 包括N端激酶(物)和抑制剂kappaβ激酶(IKK)[61]. 同样, 脂肪代谢产物如神经酰胺和二酰基甘油的积累, 由于MAFLD中游离脂肪酸代谢的增加, 会激活许多激酶, 如JNK和IKK, 通过IRS影响胰岛素信号传导. 肠道菌群组成通常在MAFLD患者中受损,与胰岛素敏感性之间的关系, 发现其在IR中具有诱导作用. 此外, 抗生素和益生菌处理对肠道菌群失调调节后的胰岛素敏感性也有改善, 瘦人肠道菌群移植对MetS患者的胰岛素敏感性也有提高[62]. 最后, 线粒体功能障碍, 一个共同的发现在MAFLD, 可能由于过多的游离脂肪酸, 导致活性氧连续生产. 长链肉毒碱、神经酰胺和二酰基甘油的积累, 由不完全氧化和脂肪毒性中间体产生, 可能直接改变胰岛素信号通路[63].
T2DM是MAFLD进展为MASH和进展性纤维化的最具预测性的因素. 研究认为T2DM可能促进MAFLD进展为肝硬化和HCC的发展. 此外, T2DM的存在确定了MAFLD患者肝相关死亡率的增加[64]. 肝脏是参与胰岛素抵抗过程中血糖控制改变的主要器官之一; 事实上, MAFLD和T2DM患者与仅有T2DM患者相比, 血糖控制较差. 还注意到, T2DM患者并发代谢脂肪性肝病的微血管糖尿病并发症, 如视网膜病变和肾病, 明显更频繁, 而与混杂因素无关, 包括年龄、性别、体重指数(BMI)、高血压、吸烟状况和药物使用.

11 内脏脂肪过多

患有肥胖症的减肥手术患者肝活检中MAFL的患病率高达90%; MASH的发生率为30%至50%, 5%的患者为肝硬化[9]. 此外, 与皮下脂肪沉积相比, 内脏脂肪沉积似乎具有更高的MAFLD风险. 相反, 皮下脂肪组织的较大面积与MAFLD的退行性变密切相关[65]. 随着时间的推移, 内脏脂肪组织面积的增加也与发生MAFLD事件的可能性相关, 而随着时间的推移, 内脏脂肪组织面积缩小与MAFLD退化的可能性相关. 在MAFLD内, VAT区还可预测MAFL、MASH和MAFLD合并纤维化的可能性, VAT较大的区域与更晚期的肝病相关[66]. 总之, 这些数据表明, 某些类型的体脂是MAFLD的危险因素, 而其他类型的脂肪可以降低MAFLD的风险. 内脏肥胖很可能是未来治疗MAFLD和晚期纤维化的重要靶点.

12 MAFLD和慢性肾脏疾病

脂质和葡萄糖代谢主要由肝脏调节, 肝脏也是与慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)和CVD发病相关的炎症介质的主要来源. IR是MAFLD发生发展的关键病理生理因素. 此外, IR也被认为是CKD的发展因素. 肥胖是已知的CKD的独立危险因素. IR是MAFLD及其相关共病发生的主要致病因素, 因为它增加了肝脏对FFA的摄取. 如上所述, IR可能是MAFLD和CKD的联系机制, 因为它是CKD的危险因素[67]. 当FFA流入增多, 出现慢性炎症时, 全身炎症的靶点和促发因素可能是肝脏. 因此, 肝细胞损伤和脂肪源性因子介导的肝内细胞因子表达增加可能在MAFLD的CKD进展中起作用[66,68].

学术前沿|学术前沿：代谢相关脂肪性肝病肝外并发症研究进展与现状( 六 )

11 内脏脂肪过多

12 MAFLD和慢性肾脏疾病