细胞膜|专访破解细菌耐药性难题的中大专家：不再为发明新抗生素发愁( 二 ) 细菌|耐药性|药物|南都|彭宣

细菌耐药性已演变成全球公共卫生的重大威胁之一。
2011年世界卫生日主题即为“控制抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用” 。 2016年G20杭州峰会上， “采取包容的方式应对抗生素耐药性问题，以实证方法预防和减少抗生素耐药性，同时推动研发新的和现有的抗生素”被写入峰会公报。 2017年， G20汉堡峰会公报再次提到，抗菌药物耐药性对公共卫生和经济增长的威胁日益严重。
新抗生素药物的发现越来越难，设法提高现有抗菌药物的杀菌作用成为必然选择。近20年来，彭宣宪和他的科研团队苦心钻营现有抗生素与细菌的反应机制关系，寻找提高现有抗生素杀菌效率的方法。
2021年末，他们有了新的突破。由中山大学生命科学学院彭宣宪和李惠课题组、彭博课题组，中山大学附属第三医院张天托课题组、陈壮桂课题组，以及厦门大学附属中山医院杨天赐课题组联合开展的研究中，发现了改变耐药细菌细胞膜的“开路先锋” 。
陈壮桂解释道，增加抗生素的杀菌效率，归根结底就是增加细菌胞内抗菌药物的浓度。 “在研究过程中，我们发现一个非常有趣的现象，在物质代谢方面，对抗生素耐药的细菌和敏感的细菌两者存在显著的区别。通过对关键代谢物进行补充，可将抗生素耐药的细菌改变为敏感的细菌，从而将其杀灭；简而言之，从细菌的代谢机制入手，我们找到了打开细菌胞膜‘大门’的钥匙。 ”
课题组通过高通量的实验数据发现，氨基酸的成分之一——谷氨酰胺可以直接影响细菌的代谢状态，改变细胞膜的通透性。

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中山大学生命科学学院教授彭博。
中山大学生命科学学院教授彭博向南都采访人员介绍，通过正常饮食，人体内正常条件下有一定浓度的谷氨酰胺。而他们在实验中发现，耐药菌样本的谷氨酰胺含量很低， “这说明细菌在防御抗生素时，它的代谢环境里不需要这个东西。 ”
由此，课题组大胆猜测，加大谷氨酰胺的浓度改变细菌代谢状态环境，是否可以减缓细菌的耐药机制？
通过大量实验，课题组发现，增加谷氨酰胺的浓度后，细菌环境被伪装成一个“安全”状态，细菌不再启动抵御机制。彭博进一步解释，细菌卸下武装后，其细胞膜通透性不再降低。谷氨酰胺帮助原本被“拒之门外”的抗生素成功进入细菌胞内，成功发挥杀菌作用。
课题组发现，这一招对耐药的大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、迟缓爱德华菌、溶藻弧菌、副溶血性弧菌等细菌均有作用。同时，谷氨酰胺可以有效减缓细菌的耐药性。
新方向：使用谷氨酰胺控制细菌耐药机制
课题团队成员之一、中山大学附属第三医院呼吸与危重症医学科主任张天托深耕呼吸系统感染性疾病、慢性阻塞性肺病等领域。

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中山大学附属第三医院呼吸与危重症医学科主任张天托。
他向南都采访人员介绍， ICU病房内的重症病人在免疫力低下时极易发生获得性细菌感染，尤其是对常用抗生素耐药的细菌，这些感染常常威胁到患者生命。 “这都是我们在临床治疗上比较棘手的情况，多药耐药细菌让我们无药可用。 ”