瑞金医院团队破解中国“癌王”患者特征随着医学技术的进步

随着医学技术的进步，许多癌症的生存率都在明显增加，但胰腺癌却是一个例外。在我国，
胰腺癌是致死率最高的癌症之一，五年生存率只有5%-10%
[1] 。如此高的死亡率背后是缺乏对胰腺癌患者的精准治疗手段。
但这种情况可能要发生改变了！
近日，来自
上海交通大学附属瑞金医院
的研究团队在
EBioMedicine
期刊发表重要研究成果。
他们对一个包含
608例胰腺癌患者
的中国人队列进行了基因组变异分析，发现
DNA修复以及RTK信号通路相关基因的拷贝数扩增与更差的预后有关
，据此
将患者的肿瘤分为了四种分子亚型
（修复缺陷型、增殖活跃型、修复完备型、修复增强型）
，并且还构建了一个可以将患者分为复发高风险或低风险的预后模型
[2] 。

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论文截图
目前胰腺癌在临床上主要是根据患者在
同源重组修复（HRR）通路相关的基因上的突变情况进行分型
。有研究指出，当接受铂类药物化疗时， HRR缺陷型患者的预后要好于HRR完备型患者[3] 。
但是晚期以及接受了切除手术的患者不能再接受含铂化疗，那么HRR这个预后标志物对他们来说就毫无意义了[4] 。此外，
在胰腺癌患者中HRR基因点突变发生率只有15.4% ，这进一步限制了HRR预后标志物的应用
[5] 。
胰腺癌患者体内发生变异的其他基因，虽然也有一些突变率较高，例如KRAS在88%的患者中都有变异，但是却很难成药。
只有约4%患者携带可成药基因变异
，另外只有0.5%的患者有较高的肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）[6] 。
这表明非常有必要寻找一种新的与胰腺癌患者预后相关，并且能用于指导临床治疗的基因组标志物。
本研究对一个包含608例胰腺癌患者的中国人队列
（其中233例患者接受了切除手术并且随访超过6个月）
进行了特定基因的测序，其中562例患者测了566个基因（panel-1），其余的46例患者测了764个基因（panel-2）。
研究人员利用测序数据分别统计了608例患者的体细胞突变、致病性生殖细胞变异、拷贝数变异（CNV）以及一些其他的基因组标志物，例如TMB和体细胞变异特征。与之前的中国人队列研究一致的是：
突变率最高的基因包括KRAS（85%）、TP53（63%）、SMAD4（20%）、CDKN2A（18%），另外这608例患者中有73例都携带HRR相关基因的点突变
。

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608例胰腺癌患者的突变基因谱
根据其中233例胰腺癌患者的术后随访数据，研究人员分析了基因突变状态与预后的关系。
他们发现，
患者的预后与突变率最高的四个基因的突变状态以及其上特定的突变均无关联
。并且
HRR相关基因的突变状态与患者预后也没有关系
，这个结果与之前的一项研究一致[4] 。甚至在综合了所有基因的突变状态后，他们仍然没有发现与预后有显著关系。
除此之外，研究人员还分析了发生突变的基因是否可以成为药物靶点。他们发现
42例患者（6.9%）携带有可用药的基因突变
。患者携带的大部分突变均位于可成药候选基因上，例如RTK信号通路基因和PI3K信号通路基因。
上述分析表明对于复杂的胰腺癌，有限数量的突变基因难以给出有价值的预后信息，于是研究团队便转而分析拷贝数变异