治疗|基因治疗在IVA型粘多糖病中的应用( 三 ) 模型|股骨|骨骼|疾病|系统|胫骨

文章图片

图6. AAV9-Galns基因治疗关节软骨病变。
AAV9-Galns治疗气管和心脏病
在MPSIVA患者中观察到的最严重的非骨骼表现是呼吸和心血管并发症，这也是致死的主要原因。在MPSIVA大鼠中观察到气管透明软骨、呼吸上皮和固有层的改变。 AAV9-Galns基因治疗提高气管和肺中的Galns表达和活性，修正软骨细胞、睫状体细胞和成纤维细胞的储存异常（图7a-f），逆转MPSIVA患者呼吸道的病变。
同样，在注射AAV9-Galns后， MPSIVA大鼠心脏中观察到高水平的Galns表达和活性（图7g）。然而， Morquio患者的主要心脏异常是瓣膜。 TEM分析显示MPSIVA大鼠二尖瓣的储存异常（图7h），而AAV9-Galns可以修正二尖瓣细胞的储存异常（图7h）。
此外，在MPSIVA大鼠的LIMP2免疫染色，还观察到主动脉壁切片平滑肌纤维的溶酶体扩张，而在AAV9-Galns处理的MPSIVA大鼠中正常化。 AAV9-Galns处理的MPSIVA大鼠主动脉纤维的超微结构分析，发现没有液泡，说明储存异常得到修正（图7i）。
MPSIVA大鼠的瓣膜功能障碍和主动脉壁改变可能导致心率增加（图7j），患者的心率也会改变。而用AAV9- Galnsa基因治疗MPSIVA大鼠也能使心率正常化（图7j）。

文章图片

图7. AAV9-Galns治疗气管和心脏病。
小结
Galns表达和活性的降低会引发骨骼病变和危及生命的心脏和气管并发症，作者通过AAV9递送系统，使Galns缺陷的MPSIVA大鼠过表达Galns ，有显著的治疗效果。
【治疗|基因治疗在IVA型粘多糖病中的应用】作者以清晰的研究思路和扎实的实验数据，证明了AAV9-Galns基因治疗在MPSIVA疾病的治疗作用。这个过程包括了动物模型构建、AAV9递送系统效率的验证、疾病表型检测和治疗后有效性评价，这也是基因治疗研究的常规套路。