GM-CSF或可促进CAR-T再激活和细胞免疫恢复，且不诱发CRS _健康小知识

随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗应用的逐渐广泛，临床医生需要面对和解决的新问题也越来越多，源于临床、付诸研究、产生循证是回答这些问题的科学方法。
近期，高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院/上海力泉医院王椿教授团队在《医学前沿》（FrontiersinMedicine）杂志发表了一项关于CAR-T治疗后粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）应用的临床研究报告，该研究由高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院/上海力泉医院医疗总监朱骏主任和上海雅科生物科技张鸿声教授共同担任通讯作者。研究提示GM-CSF可促进CAR-T再激活和细胞免疫恢复，不诱发细胞因子释放综合征（CRS），初步证实了在CAR-T治疗后患者中GM-CSF应用的可行性，为临床带来了有益的参考。为此，我们特邀该研究的第一作者蒋瑛医生接受专访，解读研究数据，分享研究体会，展望未来方向。
研究者说
大胆假设，小心求证：选择合适人群，为GM-CSF“正名”
Q1：团队开展此项研究的背景和初衷是什么？
蒋瑛医生：关于CAR-T治疗后中性粒细胞减少的处理， NCCN指南建议经验性应用广谱抗生素，并考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），但不推荐使用GM-CSF 。因为GM-CSF与G-CSF不同的之处在于：GM-CSF在升白的同时也会刺激巨噬细胞，而动物模型中显示巨噬细胞产生的IL-6、IL-1和一氧化氮会诱发或加剧CRS 。
但事实上G-CSF也并非足够安全。既往纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究者发表过相关的报道（SauterCS,etal.Blood ， 2019 ， 134(7):626-635.），对低危的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者行造血干细胞移植（ASCT）后+2和+3天序贯19-28zCAR-T治疗，在ASCT之后+1天予了长效G-CSF 。然而，该研究中观察到较高的神经毒性发生率，作者分析可能与长效G-CSF有一定关系。
此外，关于GM-CSF与G-CSF的疗效，本中心王椿教授团队曾经发表在《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology ， JCO）上的一项研究（WanL,eral.JClinOncol ， 2015 ， 33(34):3999-4006.）显示，在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后使用GM-CSF预防侵袭性真菌感染的效果显著优于G-CSF ，这也得益于GM-CSF不仅能够促进粒细胞恢复，还可促进巨噬细胞和单核细胞的恢复，预防感染的效能更强。
溯源CAR-T治疗后CRS的发生机制，是由一系列细胞因子综合作用的结果，除GM-CSF参与之外，还需要IL-2、IL-6、IL-8、干扰素-γ、穿孔素、颗粒酶B等众多因素共同参与。由此我们假设，当中性粒细胞减少且CAR-T细胞拷贝数下降时，细胞因子总体水平也会减低，此时给予GM-CSF治疗，这一单一因素所带来的影响或许并不足以诱发CRS 。因此， GM-CSF或许对这部分CAR-T治疗患者而言是安全的。
由此，源于机制的假设以及GM-CSF较G-CSF更强效的作用，促使我们希望通过对应用人群和时机的选择，初探GM-CSF在CAR-T治疗后中性粒细胞减少同时伴有CAR-T细胞扩增下降的患者中运用的安全性和有效性，因此开展了这一小样本研究。
预期之中，意料之外：安全有效“升白” ，观察到CAR-T细胞显著扩增
Q2：请您为我们简要介绍和解读本研究结果。
蒋瑛医生：本组9例患者均为CAR-T治疗（无论靶点类型）后ANC<1500/mm3、感染风险较高；病例2回输CAR-T后一直无扩增（图1），其余患者为CAR-T扩增一段时间后下降。
从研究结果可以看到，在GM-CSF治疗期间，无一例患者发生CRS和致死性感染，安全性良好；且9例患者外周血白细胞均增加，同时观察到中性粒细胞、淋巴细胞和CD3-CD16+CD56+自然杀伤细胞增加，升白效果确切。