GM-CSF或可促进CAR-T再激活和细胞免疫恢复，且不诱发CRS( 二 ) _健康小知识

令我们意外和惊喜的是，本研究还观察到绝大多数（7例）患者在GM-CSF治疗后CAR-T细胞明显扩增（图1），可能得益于GM-CSF刺激所带来的多系细胞的整体上升，包括粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等，细胞因子相互作用，刺激了CAR-T细胞的扩增。
如果GM-CSF这一作用后续被进一步证实，将很大程度上解决当前临床中的一个常见难题，即常规用于促进CAR-T细胞扩增的药物（如地西他滨、来那度胺、BTK抑制剂等）或放疗通常都会导致白细胞、中性粒细胞等降低，这对于本身合并有中性粒细胞减少的患者而言是“雪上加霜” 。此外，刺激CAR-T扩增的PD-1单抗存在引起免疫激活反应，尤其是CAR-T后计划续接移植的患者，如果移植前用过PD-1单抗，则移植后发生移植物抗宿主病（GVHD）、免疫反应、植入综合征等的风险明显增加，因此PD-1单抗应用同样受限。由此， GM-CSF有望“一箭双雕”地解决这一问题，既能辅助CAR-T扩增，也能促进血细胞恢复，必要时可以与其他促CAR-T扩增药物联用。
另一个有趣的现象是，尽管病例8接受GM-CSF治疗后外周血中CAR-T细胞一直未见扩增，但脑脊液中CAR-T细胞有一过性扩增（图2）。病例8是一例原发于中枢神经系统的淋巴瘤患者，在定期脑脊液监测中意外地观察到这一现象。提示GM-CSF的聚集浓度和作用强度可能存在组织异质性，值得进一步探究。
溯源机制，印证假设：GM-CSF单一因素不易诱发CRS
Q3：如何解释本研究观察到的炎症标志物水平变化与临床结果的内在关系？
蒋瑛医生：为了观察GM-CSF干预如何影响其他炎症因子分泌水平，本研究还分析了多种炎症标志物的变化，结果显示，细胞因子、CRP和铁蛋白不仅没有显著升高，相反，部分细胞因子和CRP还出现了具有统计学差异的显著下降（配对T检验）。这与未出现CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的临床安全性结果也是相符合的，值得进一步验证。
关于具体机制，我们在论文的讨论部分做了简要分析，原文分享如下：肿瘤浸润后， CAR-T细胞分泌促炎细胞因子如GM-CSF和IL-8 ，促进CRS主要生物标志物IL-6和IL-8的释放，这些细胞因子既往被证明是单核细胞依赖性的。 CRS生物标志物的释放不依赖于CAR-T细胞与单核细胞之间的物理接触，表明当缺乏参与巨噬细胞活化的可溶性因子时可能避免CRS 。本研究中， GM-CSF给药期间未观察到炎症标志物的显著升高；反而细胞因子（IL-17F、IL-1β、IL-4、TNF-α和TNF-β）和CRP有显著降低，且GM-CSF在正常范围。因此，缺乏足够的可溶性因子是本研究没有观察到CRS和ICANS的可能原因。
深度验证，细化时机；联合探索，助益扩增
Q4：基于本研究结果，您认为未来还有哪些值得深入探索的方向？
蒋瑛医生：比较巧合的是，几乎与我们同期发表的一项来自美国麻省总医院的回顾性研究也探讨了CAR-T治疗中升白药物应用的时机问题（MillerKC,etal.BloodCancerJ ， 2022 ， 12(10):146.）。结果显示，对于淋巴瘤患者（接受CD19CAR-T治疗）， CAR-T回输前预防性使用G-CSF较回输后使用显著增加了≥2级CRS发生率，回输后应用的安全性可控可接受；多发性骨髓瘤（接受BCMACAR-T治疗）中， CAR-T回输后2天内与3天后应用G-CSF的安全性无显著差异。
虽然该研究针对的是G-CSF的应用，但同样提示应用时机对其安全性有重要影响。因此，基于我们这项研究的积极初步结果，未来可以进一步开展更大样本量的前瞻性研究，细化分析CAR-T治疗后GM-CSF的最佳应用时机（例如CAR-T细胞降至何种程度时），取得安全性、升白效果、CAR-T扩增效果的最佳平衡。