此外 ， 对于CAR-T扩增效果不理想的患者 ， 是否可以将GM-CSF与其他促扩增药物联合应用 ， 也非常值得探索 ， 如果可行 ， 则既平衡了其他药物的血液毒性 ， 也可协同增强扩增CAR-T作用 ， 使患者更大受益 。
研究简介
研究背景
中性粒细胞减少和CRS是CAR-T治疗中两种主要的毒副反应 。 GM-CSF是治疗中性粒细胞减少的一种理想药物 ， 但对于接受CAR-T治疗的患者 ， GM-CSF有加剧CRS的潜在风险 。 基于这种风险的发生机制 ， 可以假设当宿主免疫功能和CAR-T细胞数量低下时 ， 选择一个补充GM-CSF的最佳时机 ， 或可避免诱发CRS ， 在安全的前提下有效地治疗中性粒细胞减少 。 本研究及时评估了CAR-T治疗后当循环CAR-T细胞下降时给予GM-CSF干预的安全性和有效性 。
研究方法
9例患者在CAR-T治疗后出现中度中性粒细胞减少 ， 中性粒细胞绝对计数(ANC)<1500/mm3 ， 同时伴有循环CAR-T细胞下降（其中病例2回输CAR-T后一直无扩增 ， 图1） ， 给予GM-CSF治疗 。

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图19例患者接受GM-CSF治疗前后CAR-T细胞扩增情况
（黑色箭头表示GM-CSF治疗持续时间）
研究结果
GM-CSF干预的中位持续时间为15天（4~30天） 。
CAR-T扩增情况（图1）：9例患者中有7例观察到外周血中CAR-T细胞扩增 ， 中位基线和峰值分别为0.85×106/L(0~50.9×106/L)和6.06×106/L(1.43×106/L~112.55×106/L) 。 峰值出现的中位时间在启动GM-CSF治疗后第7天（2~11天） ， 外周血CAR-T计数中位增幅为2.84×106/L（0.38×106/L~61.65×106/L） 。
此外 ， 尽管病例8和病例9外周血中CAR-T细胞计数未见增加 ， 但病例8脑脊液中CAR-T细胞百分比在第6天由4.43%增加到35.78% ， 第10天下降到1.38%（图2） 。

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图2病例8接受GM-CSF治疗后
脑脊液CAR-T细胞短暂扩增
血细胞恢复情况：9例患者均观察到外周血白细胞增加 ， 恢复的中位起始时间为9天（1~14天） ， 持续时间为17天（3~53天） 。 同时观察到外周血中性粒细胞、淋巴细胞和CD3-CD16+CD56+自然杀伤细胞增加 。
安全性：在GM-CSF治疗期间未发生CRS和致死性感染 。
部分炎症反应减少：本研究监测了炎症标志物水平变化 ， 如细胞因子、C反应蛋白（CRP）和铁蛋白 ， 均未观察到显著升高 。 相反 ， 在随访4周时 ， 细胞因子（IL-17F、IL-1β、IL-4、TNF-α和TNF-β）和CRP的显著下降 ， 具有统计学意义（P<0.05 ， 配对T检验） 。 此外 ， 病例7外周血GM-CSF水平在2周随访时保持在正常范围内（7.7pg/ml、11pg/ml、11.8pg/ml ， 正常范围0~39pg/ml） 。

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图39例患者接受GM-CSF治疗前后外周血细胞计数变化
研究结论
本研究为GM-CSF用于治疗伴有循环CAR-T细胞下降的中性粒细胞减少患者的临床可行性提供了证据 。
专家介绍

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蒋瑛
高博医学（血液病）上海研究中心
高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院医疗组长 ， 医学博士 。
2014年赴美国梅奥诊所免疫实验室做访问学者；曾获得2017年中华医学会科技进步国家二等奖 ， 2016年上海医学科技奖三等奖 ， 2008年上海医学科学进步奖三等奖 。
擅长恶性血液病的诊断及治疗 ， 从事淋巴瘤免疫治疗的相关研究 ， 自体及异基因造血干细胞移植和CAR-T等细胞免疫治疗 。 返回搜狐 ， 查看更多
【GM-CSF或可促进CAR-T再激活和细胞免疫恢复，且不诱发CRS