重组|与肿瘤相关的那些明星基因：前列腺癌之HRR 损伤|基因|包括|明星|同源|患者

# 与肿瘤相关的那些明星基因 #
2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了两款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）应用于治疗携带同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），标志着前列腺癌治疗进入了精准靶向治疗的新时代。
作为仁东医学“六周年全新企划”的首期亮相，今天就让我们来聊聊HRR在前列腺癌中的那些事。
｜前列腺癌之HRR｜
■ 什么是HRR？
■ HRR在前列腺癌中的临床研究
■ 前列腺癌中获批的PARPi及其伴随诊断产品
■ HRR在前列腺癌中的指南推荐
01 什么是HRR？
细胞在正常代谢过程中因各种内、外因素均可能导致DNA损伤(DNA Damage Repair, DDR) ，包括核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）、同源重组修复（HRR）、错配修复（MMR）、单链损伤修复（SSB）。若细胞累积的DNA损伤得不到正确修复，则可能引起基因突变、癌基因激活、抑癌基因失活等，并引发细胞衰老、代谢等调控异常，最终可能导致包括肿瘤在内的各种疾病。 DNA保护机制使基因组免受环境因素或DNA代谢过程中自发产生的损伤破坏，这个过程主要包括DNA单链和双链断裂损伤修复。

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DNA损伤修复机制
DNA同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA双链损伤的核心修复方式之一，其通过对DNA的同源链的重组，完成对双链损伤部位的修复。近年来越来越多的证据表明， HRR通路基因突变可能是多种类型肿瘤的主要诱因，如BRCA1/2与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌；RAD54与非霍奇金淋巴瘤；RECQL4与骨肉瘤和皮肤癌。 HRR相关基因包括：BRCA1、BRCA2、ATM、BAP1、PALB2、MRE11、RAD50、RAD51等。

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同源重组修复机制
02 HRR在前列腺癌中的临床研究
HRR基因在前列腺癌（PCa）患者中的广泛存在，为研究PCa靶向治疗提供了重要的生物标志物：大约12%的mCRPC患者携带BRCA1/2基因突变；大约25%的mCRPC患者携带HRR基因突变。
2015年《新英格兰医学杂志》发表的TOPARP-A研究结果首次显示了PARPi在前列腺癌中的抗肿瘤活性-通过对HRR基因突变患者的PARP酶抑制达到“合成（协同）致死”的效应。

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PARP抑制剂在HRR缺陷细胞中的抗肿瘤机制-协同致死
随后TRITON2、GALAHAD及TOPARP-B等多项Ⅱ期临床试验相继发现携带DNA修复基因胚系和/或体系突变的mCRPC患者对PARPi敏感，其中绝大多数患者携带HRR基因突变。
进一步的Ⅲ期临床试验-PROfound发现BRCA和ATM突变患者能够从奥拉帕利（Olaparib）治疗中降低66%的影像学进展或死亡风险和31%的全因死亡风险。而在所有携带HRR突变的患者中， Olaparib同样能够降低51%的影像学进展或死亡风险和21%的全因死亡风险。

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（A）PROfound Ⅲ期临床试验；（B）主要终点：影像学无进展生存期（rPFS）；（C）次要终点：总生存期（OS）。
另外，携带HRR基因突变的患者能从铂类化疗、免疫治疗中获益更多，其预后相比野生型患者更好：研究表明HRR基因突变患者接受铂类化疗后的总生存期相比野生型患者更长；临床研究发现HRR缺陷(HRD)的mCRPC患者对NIVO+IPI联合治疗有更高的客观缓解率和PSA应答、BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者相比其他HRR基因突变或野生型患者对帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗更敏感。