治疗|乙肝在研新药JNJ-3989，IIb期，第48周达到主要终点比例高达19.1% 新药|HBeAg|HBsAg|比例|研究人员

JNJ-3989 ，是箭头制药公司（Arrowhead Pharmaceuticals）与Janssen Pharmaceuticals合作正在开发的乙肝在研新药， 2021年美肝会上，研究人员介绍了这款小干扰RNA（siRNA）JNJ-3989和或衣壳组装调节剂（CAM）JNJ-6379治疗慢性乙肝病毒感染（CHB）的有效性和安全性：IIb期REEF-1研究结果。

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乙肝在研新药JNJ-3989 ， IIb期，第48周达到主要终点比例高达19.1%
一、JNJ-3989和JNJ-6379作用机理
JNJ-3989 ，以往名为ARO-HBV ，是由箭头公司和强生旗下的杨森公司合作开发，当JNJ-3989与其他直接抗病毒药物联合使用时，考虑作为慢乙肝感染患者功能性治愈的潜在疗法。 JNJ-3989是一款采用皮下给药的siRNA ，旨在靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA ，从而减少所有病毒蛋白。
JNJ-6379是一种衣壳组装调节剂，它的作用机理是通过诱导缺乏基因组物质的病毒衣壳形成，从而抑制乙肝病毒复制。这项REEF-1研究评估了每月 (Q4W) s.c. 的有效性和安全性。
【治疗|乙肝在研新药JNJ-3989，IIb期，第48周达到主要终点比例高达19.1%】二、IIb期试验方法
注射JNJ-3989（40、100 和 200 毫克的 3 个剂量水平）和/或 250 毫克 QD 口服 JNJ-6379 与 QD 口服核苷（酸）类似物（NA）联合用于目前未治疗 (CNT) 或病毒抑制 (VS) 的乙肝e抗原（HBeAg）阳性患者或阴性慢性乙肝患者。
在这项IIb期、多中心、主动对照研究中，慢乙肝患者（N=470）被随机（2:2:2:2:1:1）分为6个组，并给药48周双盲PBO控制的治疗期和48周的随访 (FU) 。本研究主要终点是，第48周时满足核苷类药物停药标准（ALT <3x ULN、HBV DNA <LLOQ、HBeAg 阴性 [<LLOQ] 和 HBsAg <10 IU/mL）的患者比例。此处显示了第 48 周的数据；将呈现第 72 周数据（FU 第 24 周）。
来自：2021年美肝会，可见JNJ-3989 200mg + NA组在第48周达到主要终点比例高达19.1%！对HBsAg调降最显著

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三、IIb期REEF-1研究结果
在基线 (BL) 时， REEF-1 中的患者为 66% 男性、52% 白人、41% 亚洲人、70% HBeAg 阴性和 63% VS 。达到主要终点的患者比例如图所示，其中 JNJ-3989 200mg + NA 组的比例最高（19.1%）。
JNJ-3989 200mg + NA 组在第 44 周达到乙肝表面抗原（HBsAg）水平 <10 IU/mL 的患者比例最高 (33%) ，有72% 达到 <100 IU/mL 。使用 JNJ-3989 200、100 和 40mg + NA二联疗法组合（具有剂量反应模式）和 JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA三联用药组合（–2.58、–2.09 、–1.50 和 –1.76 log10 IU/mL），但不适用于 PBO 或 JNJ-6379 + NA（–0.22 和 –0.07 log10IU/mL）； <3%的患者达到 HBsAg消失。
治疗后，乙肝核心相关抗原 (HBcrAg)、HBVRNA和 HBVDNA（目前未在 BL 治疗的患者中）和HBeAg（在 HBeAg 阳性患者中）的水平下降；<1% 的患者达到 HBeAg 消失。
在这项长期三联用药组合疗法中，所有方案通常都具有良好的耐受性和安全性；其中， 10例报告了 SAE（ALT耀斑和横纹肌溶解）中，有2例被认为与研究药物有关。治疗停药率较低(所有组≤6.3%) 。

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四、核心结论梳理
本研究最终结论是， JNJ-3989表现出剂量依赖性反应，在第48周达到主要终点的比例高达 19.1%！而反观JNJ-6379 + NA组合为0% ，安慰剂（PBO）+NA组为2.2% 。采用JNJ-3989 200毫克每月（Q4W）皮下注射（s.c.）+ 核苷类（NA）组合疗法，对乙肝表面抗原的调降效果最理想！
小番健康结语：这是一项 IIb期在研乙肝新药组合临床试验。有我们熟悉的JNJ-3989 ，它是一款基于RNAi的乙肝候选药物， JNJ-6379是一款衣壳组装调节剂，研究人员比较了多种不同方案，如JNJ-3989+核苷类、JNJ-3989+JNJ-6379+核苷类、JNJ-6379+核苷类以及安慰剂+核苷类，对乙肝病毒各项标志物的影响。