CD：代谢酶搞副业，癌王狂喜！ _健康小知识

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“癌王”胰腺癌（PDAC）因其极高的致死率令人闻风丧胆。虽然目前开展的几项针对PDAC的免疫调控研究临床获益不错，但考虑到PDAC的肿瘤微环境非常复杂，要想继续提高免疫治疗疗效，还需要许多研究挖掘来提供线索。
代谢异常是肿瘤的重要特征之一。在肿瘤细胞中有许多代谢酶都是异常表达的状态，它们一方面兢兢业业地做好本职工作来满足肿瘤自身快速增殖的需求，而另一方面有些代谢酶还兼职了“非经典”的非代谢功能，参与基因表达的调控，并对细胞增殖、存活、凋亡等生物活动，以及对肿瘤微环境重塑产生影响[1] 。
近日，俄勒冈健康与科学大学的MaraH.Sherman团队在CancerDiscovery期刊上发表了重要研究论文[2] 。研究人员发现，在PDAC细胞内看似“不起眼的小角色”——线粒体转氨酶GOT2 ，却有着重要的非经典非代谢功能：它能调节核内脂肪酸代谢，增强核转录受体PPARγ的活性，促进上调COX2和其他免疫功能相关基因的表达，营造出有利于PDAC生长的免疫环境。

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论文首页截图
正如其名，大家所熟识的GOT2 ，是一种位于线粒体上的代谢酶，可将草酰乙酸转化为天冬氨酸以及通过NADPH维护细胞内氧化还原平衡[3] 。但也有些证据提示， GOT2会影响细胞间脂质代谢交流[4] 。
考虑到脂质代谢对实体瘤进展的关键作用，并且在PDAC中检测到GOT2表达异常上调[5,6] ，于是研究者们想弄明白GOT2在PDAC进展中发挥怎样的作用，以及它作为一个线粒体代谢酶又是如何影响到脂质代谢。
首先，研究人员分别构建了GOT2敲除和敲减的PDAC细胞系。
在体外研究中发现， GOT2敲低或者敲除都对PDAC肿瘤细胞的增殖影响不明显。但将PDAC细胞打入免疫健全小鼠体内成瘤后，结果却发现，与对照组相比， GOT2敲除组和敲低组内的肿瘤生长进展都明显减缓。而用增殖标记物KI-67染色结果同样显示，肿瘤细胞的增殖能力并没有变化，提示GOT2可能是通过改造肿瘤生长环境影响了PDAC的进展。

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GOT2敲除对PDAC细胞增殖没有影响
接下来，研究人员对与GOT2表达相关信号通路进行富集分析，结果发现免疫细胞分化、活化和黏连相关的通路与GOT2表达呈负相关关系。
【CD：代谢酶搞副业，癌王狂喜！】另外，研究人员在GOT2敲除组中检测到，瘤内浸润有更多的CD4+和CD8+T细胞，其中包含了发挥抗癌作用的KI67+和GranzymeB+的T细胞，而AGR+免疫抑制型巨噬细胞浸润比例也明显减少。
等一下，会不会只是由于对照组和GOT2敲除组的肿瘤大小具有差异，才造成了浸润免疫细胞的这些差别？
于是，研究人员在肿瘤发展早期，趁着小鼠们的肿瘤体积差异较小时，设立多个时间点检测肿瘤内T细胞浸润率。分析发现， GOT2敲除组的瘤内的T细胞浸润率依旧明显高于对照组。而且，当研究人员消除这些浸润T细胞后， GOT2敲除组的肿瘤生长抑制作用便会消失。
以上结果说明， GOT2可能通过重塑瘤内免疫环境影响肿瘤生长。
GOT2敲除增加T细胞浸润
而位于PDAC肿瘤细胞线粒体上的GOT2 ，是如何影响到周围的T细胞的呢？
研究人员在仔细分析人和小鼠的PDAC组织后发现，有些GOT2会定位在肿瘤细胞的细胞核里。联想到前人发现GOT2会调控脂肪酸代谢，研究人员猜想GOT2是否会与脂质相关的核转录受体PPAR家族有关联。