CD：代谢酶搞副业，癌王狂喜！( 二 ) _健康小知识

分析结果显示，在PDAC肿瘤细胞中， GOT2表达的确与PPARδ的下游靶基因之间存在显著正相关。并检测到， GOT2敲除后， PDAC细胞核内PPARδ转录活性、PPARδ的下游靶基因表达均明显下调，其中包括编码COX2的基因PTGS2 。
已有研究表明，肿瘤细胞内COX2会促进微环境内的T细胞耗竭，于是研究人员锁定该研究方向。
他们在GOT2敲除的PDAC细胞中，再次验证表明COX2表达水平明显降低。不仅如此，如果回补野生型GOT2 ，或是加装核定位信号肽的“加强版”GOT2 ，都能够恢复PPARδ转录活性和COX2的表达水平，并令GOT2敲除PDAC肿瘤组织中浸润T细胞数量再降低， ARG+的巨噬细胞比例也回复到对照组水平。
这些说明， GOT2确实通过提高PPARδ转录活性来影响肿瘤生长的免疫环境，且COX2起到关键作用。
GOT2提高PPARδ转录活性
为了弄清GOT2是如何与脂肪酸联系起来，研究人员解析出GOT2的蛋白结构，并锁定了5个会和脂肪酸结合的疏水区域。其中在2号区域还会更偏爱与PPARδ的重要配体花生四烯酸结合，并且不同种属之间高度保守。当研究人员选择突变该区域内几个核心位点后，这种突变型GOT2的核定位能力、脂肪酸结合能力以及对PPARδ转录调控作用均会明显被抑制。
此外，研究人员在已敲除GOT2的PDAC小鼠模型中回补野生型的GOT2能够完全挽回肿瘤生长的劣势，并且能够抵消GOT2敲减对肿瘤生长、T细胞浸润的作用。但如果回补的是脂肪酸结合位点发生突变的GOT2 ，却只能恢复部分肿瘤生长优势，对T细胞和ARG+巨噬细胞浸润也只产生较弱的影响，说明2号区域正是GOT2影响肿瘤生长免疫环境的核心区域。
GOT2与PPARδ配体直接结合
基于上述结果，研究人员认为GOT2-PPARδ间的信号传递是影响PDAC瘤内免疫环境和影响肿瘤进展的关键。于是研究人员在GOT2敲除组小鼠中，给予PPARδ激活的药物或病毒诱导处理，并进行观察。实验结果显示，将GOT2敲除后再次激活PPARδ转录功能，依旧可以重拾免疫抑制作用，并且恢复肿瘤的生长优势。
为了进一步弄清GOT2-PPARδ信号通路具体通过哪些基因影响了免疫，研究人员还使用RNA-Seq筛选出PPARδ激动剂处理组和敲除GOT2组间的差异基因，发现其中许多有涉及到免疫细胞趋化和调控免疫功能的关键基因。
激活PPARδ可抵消GOT2敲减对肿瘤生长和T细胞耗竭的影响
综上，该团队的研究工作揭示了代谢酶GOT2的非经典非代谢功能，证明GOT2还可以通过结合核内脂肪酸配体调控PPARδ转录活性，从而干预免疫相关基因表达并对肿瘤生长免疫环境产生影响。
这类代谢酶的非经典、非酶功能的相关研究不仅丰富了人们对肿瘤代谢酶的认知，还另辟思路的找到了重塑肿瘤生存环境的新治疗靶点。
在未来，或许对于已知基因非经典功能会有更多新的发现，奇点糕也希望这些基因能够更好的指导药物研发造福临床。

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参考文献：
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