《细胞·代谢》：浙大团队发现，肿瘤“高钾”策反巨噬细胞！

2022-11-08 健康知识养生常识

*仅供医学专业人士阅读参考
要说肿瘤组织中的大冤种，非巨噬细胞莫属！
肿瘤微环境（TME）作为一个稳定的微型生态体系，是肿瘤细胞快乐繁殖的“伊甸园” ，但对于巨噬细胞来说，无疑是块连呼吸都费劲的“盐碱地” 。巨噬细胞表示很委屈：“我不是真正的妥协，墙头草只是我求生存的保护色。 ”
物竞天择，适者生存。从肿瘤-免疫协同进化的角度来看，免疫细胞的确需要采取一些灵活走位来对抗严酷的TME ，同时可能也会被赋予免疫抑制特性，例如瘤内高钾（K+）对肿瘤浸润T细胞的免疫抑制作用[1-2] 。
受限于营养缺乏的TME ，不同的细胞群会根据自身需求优先选择特定的代谢物维系生存，这种细胞特异性的营养偏好在驱动免疫细胞特定表型方面起着关键作用[3-4] 。
尽管研究已经证实，在营养缺乏的TME中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能状态受到了极大影响[5-6] ，然而， TAMs代谢重编程与其对外源营养物质偏好之间的内在联系尚未阐明。
针对此问题，浙江大学医学院丁克峰和王迪团队进行了系统研究，并作为共同通讯在《细胞·代谢》杂志上发表了研究成果。他们发现，瘤内高K+可通过内向整流的K+通道（Kir2.1）塑造TAMs表型，调控其功能极化，并显著抑制其抗肿瘤能力（M2型）[7] 。

文章图片
论文首页截图
该研究指出， Kir2.1是肿瘤调控TAMs功能极化的重要枢纽，对TAMs电化学依赖的营养摄取至关重要。基因敲除或药理阻断Kir2.1会干扰TAMs对谷氨酰胺（GLN）的摄取，导致TAMs代谢重编程，由氧化磷酸化为优势的代谢特征转化为糖酵解模式，使TAMs复极化至抗肿瘤状态（M1型），进而增强局部抗肿瘤免疫反应，显著抑制肿瘤进展。

文章图片
瘤内高K+通过Kir2.1塑造TAMs代谢表型和功能状态的模式图
研究人员分析人结直肠癌（CRC）的肿瘤间质液（TIF）和TAMs表型发现，瘤内间质K+水平与M1型TAMs显著减少相关。体外TAMs诱导实验也证实，细胞外高K+会促进骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）向促肿瘤状态的M2型TAMs表型极化。
为进一步探究高K+诱导TAMs功能极化的机制，研究人员对其进行了基因富集分析，结果显示，高K+抑制了一系列炎症相关基因集，而提高了氧化磷酸化、血管生成和免疫抑制细胞因子产生的基因集，这表明瘤内高K+对TAMs抗肿瘤表型的抑制，可能与其代谢特征改变相关。

文章图片
经常规培养液和高K+培养液处理后巨噬细胞转录组的基因富集分析
没有艰难的生存环境，只有勇敢的巨噬细胞！在瘤内高K+的大环境下，巨噬细胞只能改造自身代谢来适应TME 。但是，对于巨噬细胞上感应高K+并驱动TAMs功能极化的“哨兵” ，我们依然无从得知。
于是，研究人员利用RNA高通量测序和膜片钳技术，最终锁定了内向整流K+通道Kir2.1 。电生理数据显示，巨噬细胞上存在功能性Kir2.1 ，可被高K+电流激活，促进巨噬细胞向M2型TAMs极化。
基因敲除编码Kir2.1的基因Kcnj2后， M2型TAMs水平降低，且抗肿瘤细胞因子和生长因子分泌增加。这些数据表明， Kir2.1是高K+条件下TAMs极化的重要调节因子，基因敲除或药理阻断Kir2.1会导致TAMs复极化趋向抗肿瘤状态分化。

文章图片
野生型（Kcnj2f/f）与Kcnj2敲除（Kcnj2CKO）TAMs分泌细胞因子的热图

上一篇：爸爸拿着棍子打孩子，金毛的动作戳到了泪点：这狗真没白养

下一篇：高血压患者不能吃核桃？医生：不想血压升高，尽量少吃5种素食