感染加速阿尔茨海默病进展！神经学大牛提出新假说 _健康小知识

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当1901年爱洛斯·阿尔茨海默接诊一位因记忆障碍、胡言乱语而被送进精神病院的名叫奥古斯特·登特的女性时，他可能也不会想到自己的名字将因这个女性所患的疾病而被历史铭记[1] 。
阿尔茨海默病（AD），现今患病人数最多的神经退行性疾病，在1906年被爱洛斯·阿尔茨海默医生首次报道，其病理特征为淀粉样蛋白β（Aβ）和Tau蛋白等异常沉积而导致的神经斑和神经元纤维缠结[2] 。因此，研究人员将AD的发病原因归结于Aβ错误折叠和Tau蛋白过度磷酸化，进而激活神经炎症、氧化应激等导致神经元变性、死亡[3] 。
然而，研究人员逐渐发现，多种其他因素也参与AD的发病机制，这其中就包括感染性因素。那么，感染性因素在AD中到底扮演了怎样的角色呢？其与传统理论间的关系又是怎样的呢？
近日，来自以色列希伯来大学的TamirBen?Hur教授团队在《分子神经退行性疾病》杂志发表重磅综述[4] ，将感染性因素与传统Aβ理论相融合，提出相应假说：感染可通过细菌淀粉样蛋白和其他病原体相关分子模式（PAMP ，指病原微生物表面存在一些人体宿主所没有的，但为许多相关微生物所共有的结构恒定且进化保守的分子结构，如细菌的脂多糖等）加重AD大脑淀粉样斑块病理的进展，同时AD大脑病理的进展增加了其对感染性物质来源的PAMP神经毒性的易感性，两者的相互作用构成恶性循环，共同导致AD发展。

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淀粉样蛋白沉积是AD发生的必要不充分条件
其实直到现今，淀粉样蛋白假说仍是解释AD发病机制的主流学说，但多项研究对该假说提出的质疑也不无道理。首先是大脑出现淀粉样蛋白沉积与患者患上AD之间具有几十年的时间差，病理学研究至今也未证明Aβ沉积、痴呆症状之间的直接关联或因果关系[5] 。其次，携带与Aβ过度沉积和家族性AD相关突变人类基因的转基因AD小鼠虽然在高龄时大脑具有大量淀粉样蛋白沉积，但神经元死亡却不明显甚至很轻微[6] 。
这些研究表明，对于AD的发病，淀粉样蛋白沉积可能是必要的，但并不足以导致神经变性死亡，即为必要不充分条件。
此外，针对Aβ开发的临床药物一一在临床试验中折戟，这也促使着科学家们寻找AD治疗的新靶点。
系统性感染与AD的关联
系统性感染性因素与AD的关联由来已久，且有越来越多的证据表明系统性感染与AD之间存在联系，多个研究表明系统性感染与AD患者的长期认知功能下降显著相关[7,8] 。
系统性感染与AD患者认知功能相关
但系统性感染是如何促进AD的发生发展呢？这就不得不提到血脑屏障（BBB）了。
科学家发现，在AD早期， BBB就被破坏。对轻度认知障碍和早期AD患者的神经成像研究表明，在大脑萎缩或出现痴呆症状之前，海马以及多个灰质和白质区域发生了就存在BBB的破坏[9,10] ，且转基因AD小鼠模型的BBB完整性也在早期就受到损害，甚至出现在淀粉样蛋白沉积之前[11] 。 AD早期BBB的破坏使得感染的病原体或PAMP可侵犯中枢神经系统，并对其造成一定影响[12] 。
牙周炎与AD
比如说AD的一个公认的感染相关病因——牙周炎。前瞻性研究表明，牙周炎与AD患者的促炎状态增加和认知功能下降有关[13] ，而潜在的机制有三个。
首先，牙周炎引起局部产生炎症因子，这些炎症因子能够进入循环，然后穿透功能失调的BBB到达中枢神经系统。
其次，已有研究表明，牙周炎对三叉神经的刺激可能通过神经传导诱导中枢神经系统产生细胞因子，对Aβ激活小胶质细胞起到协同作用，促进AD的发展[14] 。