癌症|CAR-T疗法｜沉浮百年-癌症免疫疗法的前世今生( 三 ) 癌症|免疫|肿瘤细胞|细胞

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CAR-T最主要的两个组成：细胞外负责识别肿瘤的scFv以及细胞内负责激活T细胞的CD3 ζ
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来源：知乎
Juno作为CAR-T技术的先导者，一方面通过构建bispecific CAR-T结构旨在增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的特异性，降低脱靶效应的可能，另一方面通过armored CAR-T修饰CAR-T细胞分析细胞因子，以逆转实体瘤微环境对免疫功能的抑制；此外，通过在CAR-T细胞中转入EGFRt能够在必要时诱导CAR-T细胞死亡，从而降低细胞因子风暴发生的可能性。目前Juno共有三款产品在研，它与Celgene、MedImmune、Fate以及Editas Medicine等公司在免疫疗法领域展开合作，并通过收购细胞技术公司Stage Cell Therapeutics和单克隆抗体技术公司X-body完善技术平台，表现出在CAR-T技术市场的勃勃雄心。
而Cellectis则瞄准了目前CAR-T细胞无法以异体来源获得的问题。由于T细胞能够识别“非我”的器官或组织，本身又带有会被异体排斥的抗原，因此当注入其他患者体内时往往会引发严重的移植物抗宿主和宿主抗移植物反应（host versus graft and graft versus host reactions）。无法以异体来源获得就意味着难以规模化生产，是造成目前CAR-T费用居高不下的主要原因（约50万美元）。如果说Kite、Juno和诺华打造的是纯手工的Rolls-Royce，那么Cellectis致力于建立的则是如汽车大王Ford那样的规模化产业。
Cellectis的技术团队构建了不表达TCR和CD52抗原的CAR-T细胞，联合靶向CD52的化疗药物alemtuzumab，能够在治疗过程中促成患者免疫系统与CAR-T细胞的“停战”，从而使异体来源的CAR-T产品的实现成为可能。2015年6月，Pfizer宣布将与Cellectis在肿瘤免疫治疗方面展开合作；根据协议，Cellectis将获得来自Pfizer的8000万美元的预付款以及研发经费，以及之后高达1.85亿美元的里程碑付款和额外的销售提成。在2015年末的美国血液学会年会上，Cellectis展示了它们产品UCART19的第一例人体治疗结果，CAR-T技术从实验室走向工厂将成为可能。
第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀目，但就目前而言它依然无法撼动手术、化疗和放疗在肿瘤治疗领域的统治地位。在临床试验中CAR-T同样暴露出了许多亟需改善的问题和症结，如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等等。但我们同时也应该看到人们的努力——今年国内上市的两款CAR-T产品，掀开了中国癌症免疫细胞治疗的新篇章。目前，不但是在CAR-T/TCR-T这一条道路上披荆斩棘，也在CAR.NK、IPS-CAR.NK、CAR-NK-T、ACTR等等其他的分支上的摸索——这是除了技术和资本外，支撑起过继细胞疗法甚至是癌症免疫疗法最大的一股力量。
未来
2014年末，Science杂志对2015年科技的重要突破做出了预测，联合免疫疗法也在其中。早在上个世纪人们就意识到，癌症远远不是源自正常细胞一个基因、一个蛋白的改变，联合疗法才是癌症治疗的关键。在今天，以免疫疗法为中心的联合免疫疗法也在逐渐形成雏形，并引动市场中的每一个参与者涉及其中。这一变化带来的合作并购同样也会给资本的流动创造无数的机会。
医药学发展的基石是生命科学，随着以TALEN和CRISPR为代表的基因编辑手段的不断突破以及对肿瘤生成发展现象的深入研究，疾病治疗手段将更加丰富多样。在不远的未来，针对高效低毒的新型肿瘤靶点的药物研发、细胞疗法的安全性和经济性改造、克服耐药性的联合用药方案以及以预防和早期发现为主的精准医疗将是癌症治疗领域最为引人关注的方向。
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