癌症|CAR-T疗法｜沉浮百年-癌症免疫疗法的前世今生( 二 ) 癌症|免疫|肿瘤细胞|细胞

Taylor是第一例经LAK疗法治疗痊愈的患者。近30年来，历史也见证了过继细胞疗法从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示，有91%的成年急性淋巴细胞白血病患者经JCAR015治疗后获得了完全缓解，尽管总生存期的延长并不显著，但所有人都对这种结合了基因工程和细胞疗法的崭新技术给予了厚望。
T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于T细胞受体TCR与肿瘤细胞表面MHC-抗原复合物的结合，而许多肿瘤细胞在不断的“进化”过程中形成了通过降低MHC表达等手段逃避T细胞识别的能力。针对这一困境，研究者们一方面通过基因突变和筛选寄希望于找到与MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR，另一方面试图通过让T细胞表达能绕过MHC直接结合肿瘤细胞表面抗原的受体来将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两种不同的研究方向分别催生了TCR-T和CAR-T的诞生。
与ICIs市场大国攻伐截然不同，过继细胞疗法的市场上更多的是产品线相对单一、技术转型相对较快的中小生物公司。尽管目前尚没有任何一个第五代过继细胞疗法产品上市，但市场和投资人都对它们报以了极大的期望。
【癌症|CAR-T疗法｜沉浮百年-癌症免疫疗法的前世今生】2015年前上市的过继细胞疗法公司中，Kite Pharma目前市值已经达到24.9亿美元，Juno Therapeutics为35.8亿美元。而2015年IPO上市的国际细胞疗法公司中，法国公司Cellectis凭借着在基因组工程领域的深厚基础融资2.1亿美元，NantKwest融资2亿美元，主攻TCR-T技术的英国公司Adaptimmune融资1.7亿，Aduro Biotech 为1.2亿，比利时公司Celyad 则融到了1亿美元。考虑到这些公司中许多甚至还没有一款上市的产品，无怪乎有评论者惊呼免疫疗法投资领域正经历着一场疯狂的“细胞因子风暴” 。
TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合物（Major histocompatibility complex，MHC），这在一定程度上限制了它在不同人群间的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于其不但识别肿瘤细胞表面抗原，对于肿瘤细胞内的抗原同样能够通过MHC的提递而进行识别，这使得其针对的肿瘤类型相对于CAR-T要广得多。
Adaptimmune目前有两款产品在研，分别针对的是NY-ESO-1和MAGE A-10两种抗原。通过分离改造T细胞上的TCR，Adaptimmune的工程TCR在水溶性和抗原亲和力上都有了明显的增强，赋予其更强的识别能力。值得一提的是，Adaptimmune的两款产品临床试验针对的均为实体瘤，这与目前主要针对血液性肿瘤的CAR-T相对有着更广泛的应用前景。
除了Adaptimmune之外，Juno的产品线中也有TCR-T产品。
作为癌症免疫疗法领域最为活跃的部分，参与CAR-T产品研发的公司可谓阵容庞大。除了总部位于瑞士巴塞尔的制药及生物技术跨国公司Novartis之外，Kite、Juno、Bluebird、Celletics、Bellicum和Celyad等公司均聚焦于这一领域。
SugarCone Biotech Consultants LLC的创立者Paul Rennert总结了CAR-T技术目前面临的6个问题：如何保持高度特异性、如何确保体内增殖及活性、自体细胞来源带来的高费用、脱靶效应及细胞因子风暴产生的潜在风险、目前仅在ALL上效果突出以及缺少合适的表面抗原。对于将所有希望都寄予CAR-T的上述大部分公司来说，通过技术革新解决这些问题，就意味着在这个百亿美元的市场占得了先机。