癌症|CAR-T疗法｜沉浮百年-癌症免疫疗法的前世今生癌症|免疫|肿瘤细胞|细胞

文章图片

《新英格兰医学杂志》刊载的病例截图
—
来源：该项研究论文
这不过是免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）给人们带来的无数惊喜中的一例。作为癌症免疫疗法家族最年轻的成员，ICIs从诞生伊始便吸引了所有人的目光，更成为了跨国巨擎们争相攻伐的主战场。
1987年，法国科学家发现了一类表达于T细胞表面的蛋白CTLA4，但对于这一蛋白功能的研究却在很长一段时间内困扰着研究者们。来自Bristol-Myers Squibb实验室的科学家声称CTLA4能够提升T细胞和免疫系统的活性，但肿瘤免疫学家Jim Allison等人则认为这一蛋白更像是免疫系统的“刹车”，能够阻止T细胞进一步发挥功能。1996年，Allison发现向接种了肿瘤细胞的小鼠注射CTLA4抗体一段时间后，肿瘤完全消失了。这一结果有力地佐证了他早先的假设，即通过抑制CTLA4能够释放免疫系统的潜能，从而有力地杀伤肿瘤细胞。
1992年由日本京都大学本庶佑教授发现的PD-1和1999年由美国耶鲁大学教授Lieping Chen发现的PD-L1与CTLA4同样属于免疫检查点蛋白。当被激活时，免疫检查点能够抑制T细胞的增殖和功能；这一本是正常人体调节免疫功能的机制往往被肿瘤细胞所利用，成为逃避免疫系统的手段之一。
2011年，Bristol-Myers Squibb的CTLA4单抗ipilimumab获批上市。作为第一个上市的ICIs，ipilimumab的单药应答率并不出众（11%），副作用也相当明显（3/4级副作用发生率46%）；但它的问世悄然拉开了免疫疗法热潮的序幕。
2014年7月，Bristol-Myers Squibb的PD-1抑制剂Nivolumab在日本获批上市，被用于黑色素瘤的治疗。Nivolumab是2009年Bristol-Myers Squibb收购美国生物公司Medarex时获得的，这笔交易也被认为是癌症免疫疗法历史上最重要的一起收购。而就在2个月后，FDA批准Merck的PD-1抑制剂pembrolizumab上市，使得后者在美国市场上抢得了先机。值得一提的是，和Nivolumab一样，pembrolizumab同时是通过收购获得的。开发出pembrolizumab的Organon于2007年被Schering-Plough收购，而后者又在2009年被Merck收入麾下。这样的资本博弈和研发竞赛贯穿了ICIs的整个历史，一直到今天还在随处上演。
相比于PD-1抑制剂市场Bristol-Myers Squibb与Merck的激烈角力，PD-L1抑制剂的研发上AstraZeneca和Roche同样两不相让。Roche的atezolizumab已经在PD-L1阳性转移性膀胱癌适应症上获得了FDA的突破性药物资格，并在今年年底前开展多达11项atezolizumab的III期临床试验。AstraZeneca的MEDI-4736目前同样处于III期临床阶段，为了缩短与其他对手研发进度上的差距，这家英国药企剑出偏锋，通过大量的合作开发积极在免疫疗法联合应用领域拓展自己的势力。短短几个月内，AstraZeneca就与Peregrine、Mirati、Inovio和Heptares等4家企业签订了PD-L1联合疗法的合作协议，成了业内交易新闻板块的常客。
根据Decision Resources的预测，ICIs市场将在2020年达到70亿美元的规模，其中PD-1抑制剂将占据最大的份额。而随着人们对于免疫检查点认识的不断深入，以IDO1、KIR、LAG3等为靶点的新型ICIs逐渐走向了临床，也吸引了包括Pfizer、Merck KGaA等其他跨国药企的纷纷入场。可以想见在这样一个群星云集的细分市场里，最终的竞争结果在很大程度上将改变医药市场的格局，让我们一同拭目以待。
百家争鸣-过继细胞疗法
1984年，在美国海军服役的Linda Taylor来到美国国家癌症研究院，寻求治疗她所罹患的晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。在那里癌症免疫学家Steven Rosenberg接待了她。在分离了一部分Taylor的淋巴细胞后，研究人员将大剂量的IL-2用于刺激淋巴细胞，并把得到的淋巴因子活化杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell，LAK cell）输回到她体内。Taylor的病情逐渐稳定并恢复，并回到了军队继续服役。2013年她再次来到了国家癌症研究院并见到了已经73岁的Rosenberg，大型纪录片《The Emperor Of All Maladies》记录下了他们见面的场景。