可乐|靶向新药RLY-2608治疗PIK3CA突变实体瘤具有显著疗效！尿毒症|糖尿病|患病

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2023年4月20日，《OncLive》医学在线期刊公布了选择性PI3Kα抑制剂RLY-2608在PIK3CA突变型实体瘤患者的首次人体研究ReDiscover试验结果。
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。 PIK3CA基因是一种抑制剂基因，其功能是抑制PI3K信号通路。
RLY-2608是Relay Therapeutics在研的一种新型口服变构PI3Kα抑制剂，其独特之处在于通过突变型和同种型选择性PI3Ka抑制来克服这些限制，从而提高靶点覆盖率、提高耐受性和抗肿瘤活性。

代号：RLY-2608
靶点：PIK3CA
厂家：Relay Therapeutics
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
临床数据
ReDiscover试验由剂量递增和剂量扩大阶段的两部分组成。在队列1中，患有PIK3CA突变晚期实体瘤的患者接受了RLY-2608单一疗法，作为确定最大耐受剂量（MTD）/推荐II期剂量（RP2D）的研究的剂量递增部分的一部分。在剂量扩大部分，患有PIK3CA突变透明细胞卵巢癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌和PIK3CA双突变癌症等疾病的患者将在RP2D接受该药物治疗。
在队列2中，剂量递增部分为患有PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的患者接受RLY-2608联合氟维司群治疗。确定联合用药的MTD/RP2D后，剂量扩展部分将进一步评估2组PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的方案：一组先前未接受过PI3Kα抑制剂治疗，另一组对PI3Kα抑制剂不耐受。
该试验共纳入了42例PIK3CA突变实体瘤患者。在所有患者中，中位年龄为60岁；大多数患者是女性（81%）和白人（86%）；ECOG评分为0（50%）或1（48%）。关于PIK3CA ， 52%有螺旋基因型， 33%有激酶基因型， 14%有其他基因型。 38%的患者接受了1个中位数的既往治疗方案， 12%的患者接受了2个既往治疗方案， 48%的患者接受了3个或更多既往治疗方案。将近一半的患者（43%）之前接受了化疗/抗体-药物结合物， 10%接受了mTOR/AKT抑制剂。
该试验的关键终点包括确定RLY-2608的最大耐受量推荐II期剂量（RP2D）、安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。
ReDiscover试验结果显示，在16例具有可测量疾病的乳腺癌患者中， 56%（n=9）经历了放射肿瘤缩小， 81%（n=13）实现了疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）。
研究人员Varkaris分享了一个58岁女性HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的病例研究，该患者的肿瘤含有PIK3CA H1047R和E453K突变，参与了该试验。该患者之前接受了12个疗程的治疗，包括化疗、内分泌治疗和几种HER2靶向药物，包括Enhertu 。在试验中，患者在第1组接受了400mg的RLY-2608单药治疗，每天两次。 Varkaris表示，该患者的严重腹痛和可触及的肝肿大有所改善，并且弥漫性肝转移减少。在第8周的第一次影像学评估中，根据RECIST标准，患者获得了部分缓解（PR），肿瘤缩小约36% ，且无不良反应（AE）。截至数据截止日，该患者的反应仍在进行中。

不良反应
在整个人群中，大多数AE为低级别、可控制和可逆的。 24%的患者（n=10）出现3级治疗相关AE（TEAEs），未报告4级或5级AE 。
最常见的任何级别TEAEs包括：恶心（31%）、血肌酐升高（24%）、疲劳（24%）、头痛（24%）、低钾血症（21%）、食欲下降（17%）、腹泻（17%）和高血糖症（17%）。
最常见的3级TEAEs包括：低钾血症（7%）、疲劳（2%）、头痛（2%）和腹泻（2%）。
小结
首个人体I期ReDiscover试验的剂量递增部分的中期数据，证实了RLY-2608在PIK3CA突变实体瘤患者中具有持续的靶抑制，对葡萄糖稳态的影响最小，具有可接受的安全性和抗肿瘤活性。