大量的实验证据表明，尿酸可以通过内分泌和旁分泌激活RAAS系统。 Yu等[22]报道，尿酸上调了细胞内血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ受体的表达，增加了血管紧张素Ⅱ的水平，同时显著促进心房炎症因子的释放。血管紧张素Ⅱ处理的小鼠心房组织中，血管紧张素Ⅱ通过激活血管紧张素受体1(AT1) ，刺激促炎细胞因子(如IL-6、IL-8和TNF-α)增加，中性粒细胞数量显著增加[23] 。单核巨噬细胞浸润是心房慢性炎症的病理特征， Gicquel等[24]研究发现巨噬细胞可以内化尿酸，进而激活NLRP3炎症小体，这会释放大量的IL1-β ，此炎症介质又会促进纤维化的发展。 NLRP3炎症小体的激活还和房颤的发展存在因果关系，研究发现房颤患者心房组织的NLRP3表达增加，且其激活会促进房早的发生，并使小鼠易发生起搏性房颤。这些电生理变化与心房肥厚和纤维化的发展有关[25] 。研究发现用病理浓度的IL-1β处理乳鼠心室肌细胞，乳鼠心肌细胞的L型钙通道(ICaL)被显著抑制[26] 。 ICaL的减少会使动作电位时程缩短，从而促进房颤的维持和复发[7] 。
2.2 高尿酸血症可能通过氧化应激促进房颤的发生
在心血管疾病的发生发展中，高尿酸血症不仅参与炎症反应还参与氧化应激。研究发现血清高尿酸会降低心肌细胞存活率，增加心肌细胞活性氧产生; 用活性氧抑制剂和ERK抑制剂PD98059预处理可逆转血清高尿酸抑制的心肌细胞活力。此外，急性高尿酸血症小鼠模型显示心肌组织中ERK/p38水平增加。结果显示血清高尿酸通过激活ERK/p38信号传导诱导氧化损伤并抑制心肌细胞的活力[27] 。黄嘌呤氧化还原酶是尿酸代谢的关键酶，是活性氧的来源之一[6] 。黄嘌呤氧化还原酶利用氧分子为电子受体，形成电子自由基超氧阴离子，从而促进氧化应激。黄嘌呤氧化酶在心血管氧化应激中起着至关重要的作用。在疾病状态下，血清高尿酸会上调黄嘌呤氧化酶的活性[28] 。
尿酸不仅影响心肌细胞，还激活了心房成纤维细胞的氧化应激系统，成纤维细胞通过尿酸转运体(UAT)内化尿酸，从而激活了钙离子瞬时受体电位M7通道(TRPM7) ，此通道在房颤患者的心房纤维母细胞中显著上调，进而促进了心房纤维化[29] 。
房颤患者心房肌中发现广泛的氧化损伤，主要由过氧亚硝酸盐(ONOO-)和羟基自由基(OH-)介导[30] 。活性氧可通过影响Na+、K+、Ca2+电流，延长心肌细胞的动作电位时程，并诱导早期后除极和延迟后除极[6] 。尿酸升高引起的RAAS系统激活不仅促进心房的炎症反应，还在心房的氧化应激损伤中起到重要作用。血管紧张素Ⅱ可诱导心肌肥大、炎症反应和纤维化[31] ，近来研究表明血管紧张素Ⅱ可诱导小鼠房颤，在小鼠心房中上调泛素-蛋白酶体系统亚单位表达，导致PTEN降解， AKT1活化及IKKβ活化， NF-κB靶基因激活，导致活性氧大量产生，炎症细胞及炎症因子浸润心房，房颤易感性增加[32] 。同时，活性氧可改变心房中细胞缝隙连接蛋白(connexin ， Cx)表达，进而增加心律失常的易感性[17] 。缝隙连接蛋白43(Cx43)对房颤的发生发展具有重要作用， Cx43的分布或含量发生改变，可使心肌细胞间的信号传递出现障碍，成为心律失常形成的解剖学与电生理基础[33] 。

3 降尿酸治疗与房颤预防和预后

高尿酸是心血管疾病的预测因子，但是降尿酸治疗对预防心血管疾病及其预后的影响，尚存在争议和质疑，尤其是对房颤的预防及预后尚不清。在尿酸水平正常的各种犬模型中，应用临床降尿酸药物可改善房颤预后。例如，在犬心衰模型的实验中，予每日口服黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇(5 mg·kg-1·d-1)1周进行预防性治疗，再行心房快速起搏诱导心衰，发现别嘌呤醇可通过缓解心动过速诱导的eNOS下调，进而预防该模型动物的房颤发生[34] 。此外在快速起搏诱导的犬房颤模型发现，非布司他通过降低心房纤维化和电重构进而减少房颤发生[35] 。尽管犬等大动物实验表明黄嘌呤氧化酶抑制剂可以预防房颤的发生，但其局限性在于这些模型是非高尿酸动物模型，无法证明降尿酸治疗是否对房颤的预防及预后有益。目前尚无可靠的高尿酸诱导的房颤动物模型，无法对降尿酸治疗后预防房颤的有效性进行评估。此外，目前尚无临床研究提示降尿酸治疗与房颤的发生和预后密切相关，有待今后开展相关研究。

进行|经验分享：高尿酸血症与“房颤”( 二 )

3 降尿酸治疗与房颤预防和预后