NEJM：KRAS抑制剂冲击“癌王”，疾病控制率达到84％！ _健康小知识

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KRAS基因是肿瘤中最常突变的癌基因之一，普遍存在于胰腺癌、结直肠癌及肺癌等恶性肿瘤中[1] 。过去30年，针对KRAS突变肿瘤药物研发的探索一直在进行中。但是由于KRAS突变基因难以与小分子结合，使得直接靶向KRAS的药物研发困难重重， KRAS也一直被视作“难以成药”靶点。
2013年，发表在Nature上的一篇重磅论文，首次报道了靶向KRAS-G12C突变的可能性[2]；8年后，安进公司（Amgen）推出了首个靶向KRAS-G12C突变药物Sotorasib ，基于在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中出色的疗效， Sotorasib已被FDA加速审批上市[3] ，而且作为靶向KRAS突变基因的第一款获批上市药物， Sotorasib还承载着在多种肿瘤中取得突破的希望。
近日，来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授，等人在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报道了Sotorasib治疗KRAS-G12C突变胰腺癌患者的I/II期临床研究数据（即CodeBreaK100研究胰腺癌队列结果）[4] 。
研究结果表明， Sotorasib用于KRAS-G12C突变的经治晚期胰腺癌患者，疾病客观缓解率（ORR）为21% ，疾病控制率（DCR）达84% ，患者中位总生存期（OS）达6.9个月，且治疗安全性好。

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论文首页截图
众所周知，胰腺癌素有“癌王”之称，其5年生存率仅有11%[5] 。对于晚期胰腺癌患者，常规联合化疗方案（如FOLFIRINOX）虽能带来一定的生存获益，但耐受性较差。近年来胰腺癌治疗也有了一些新的靶向药可用，比如PARP抑制剂奥拉帕利（用于BRCA1/2突变患者，约占4-7%）和帕博利珠单抗（用于MSI-H/dMMR患者，约占1-2%）等[6] 。
虽然现有治疗能使一部分胰腺癌患者获益，但未被满足的治疗需求仍然极大，而KRAS是胰腺癌中最常见的突变基因，存在于约90%的胰腺癌患者中，这使它成为了十分有前景的胰腺癌治疗靶点，而全部KRAS突变中的约1-2%为KRAS-G12C突变[5] 。本次研究就探索了Sotorasib单药治疗，对携带KRAS-G12C突变晚期胰腺癌患者的疗效和安全性，以下简要介绍研究的设计方案及主要研究结果。
患者基线特征方面， 2019年7月-2021年1月期间，本研究共纳入38例KRAS-G12C突变的胰腺癌患者， I期和II期试验中分别为12例及26例。在所有患者中，超过50%（21/38）的患者初诊时即为IV期病人，且所有患者（38/38）在入组时均已发生疾病转移。既往接受的治疗方面，大部分患者（79% ， 30/38）均接受过2线及以上的抗癌治疗方案（图1）。

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图1.受试者的临床基线特征
疗效评估方面， 38例患者中有8例达到缓解，均为部分缓解（PR）， Sotorasib的治疗ORR为21%；8例PR患者从用药到缓解的中位时间为1.5个月，缓解的中位持续时间为5.7个月；疾病控制方面，总计有30例患者（79%）观察到任意程度的肿瘤退缩，纳入病情稳定（SD）的患者后， DCR为84%（32/38 ，图2）。

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图2.Sotorasib的疗效数据
而在生存结局方面，中位随访时间16.8个月时的数据显示，患者中位PFS为4.0个月（95%CI ， 2.8-5.6），其中31.6%的患者PFS超过6个月；患者中位OS为6.9个月（95%CI ， 5.0-9.1），其中19.6%的患者OS超过12个月（图3）。

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图3.患者的肿瘤退缩及生存数据
安全性方面，共有16名（42%）患者报告了任意级别的治疗相关不良反应（TRAE），其中6例为3级TRAE（主要为腹泻和疲乏），无3级以上TRAE报道。尽管在38例患者中，有5例（13%）因TRAE导致药物减量或治疗中断，但并没有没有因此退出治疗。同时也并未报道有患者因药物不良反应而导致的死亡事件。整体来看， Sotorasib安全性良好。