肿瘤|CD：化疗效果好的胃癌患者，都有这几个特点相关研究|化疗|都有|Jeeyun|患者

胃癌是最常见的消化道肿瘤之一， 2020年全世界因胃癌死亡病例约76.9万例，居恶性肿瘤死亡人数的第4位。而我国是胃癌大国，占剧全球43.9%的胃癌新发病例及48.6%的死亡病例[1] 。不幸的是，80%左右的胃癌患者属于局部进展期或晚期胃癌，中位生存期仅12-15个月。
氟尿嘧啶（5-Fu）联合铂类的化疗仍是进展期胃癌的一线治疗方案，近年来随着免疫治疗的快速发展，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗作为进展期胃癌中的一线治疗，也得到了美国食品卫生监督局（FDA）的快速批准[2,3] 。
然而，并非所有的胃食管肿瘤患者都能从ICIs治疗中获益，近期的一项临床研究表明， PD-L1低表达的患者应用ICIs并未能改善患者的预后[4] ，这也提示免疫治疗的效果与肿瘤本身的免疫微环境息息相关。基于此，肿瘤免疫微环境影响因素的相关研究也逐渐成为领域的热点。
近日，来自韩国成均馆大学医学院的Jeeyun Lee教授及其团队在著名期刊 Cancer discovery 上发表了最新研究。
他们通过对进展期胃癌患者一线化疗前后的肿瘤组织进行全外显子测序、RNA测序及单细胞测序分析，发现早期化疗可重塑肿瘤的免疫微环境（TME），如化疗效果较好的肿瘤组织出现NK细胞富集、M1型巨噬细胞复极化、效应T细胞浸润等；而化疗效果不佳者往往伴随着LAG3 + 细胞增加及树突状细胞减少 [5] 。
这一研究不仅揭示了一线化疗对肿瘤免疫微环境的调控作用，也为胃癌的综合治疗提供了新的思路。

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前期的研究发现，铂类等细胞毒性药物可能通过影响肿瘤免疫细胞PD-1的表达，促进免疫细胞的浸润，进而重塑大肠癌的免疫微环境[6,7] ，但目前还未发现明确的临床证据。因此， Jeeyun Lee教授团队开展了此项研究，结合胃癌患者化疗前后的肿瘤标本的高通量测序数据，来探究化疗对肿瘤免疫微环境的调控作用。
这个研究纳入了2018年11月至2019年5月就诊于三星医疗中心的12名进展期胃癌（AGC）患者，患者在入组前均未行化疗。患者的中位年龄为56岁，其中 5名（41.7%）为HER2阳性， 7名（58.3%）患者为PD-L1阳性患者。入组患者中不包含EBV阳性及高度微卫星不稳定（MSI-H）者。研究人员对12名患者治疗前的原发病灶均进行活检，并做了全外显子测序（WES）及全转录组测序（WTS）；此外，研究者还选取了其中11名患者的组织做了单细胞测序（ScRNA-seq）。
患者入组后均接受了一线化疗：7名HER2阴性的患者接受了XELOX化疗（奥沙利铂130mg/㎡，静滴， d1；卡培他滨1000mg/㎡口服， bid ， d1-14；Q3W）；而HER2阳性的5名AGC患者接受了XP+曲妥珠单抗治疗（顺铂80mg/㎡，静滴， d1；卡培他滨1000mg/㎡口服， bid ， d1-14；曲妥珠单抗14mg/kg ， d1；Q3W）。
2个周期化疗结束后对患者的疗效进行评估，有5名患者为部分缓解（PR ，响应型）；而余下7名患者（无响应型）中， 3名为疾病稳定（SD）， 4名为疾病进展（PD）。研究者对化疗后的肿瘤标本同样进行了活检，并尽量选取与初次活检相似的位置，之后取5例肿瘤样本送检WES及WTS ， 7例送检ScRNA-seq 。入组患者的诊疗安排如图1A所示。
他们分析了WES数据，发现治疗前后的肿瘤均存在体细胞突变，其中治疗前的肿瘤样本存在1454个碱基替换和49个碱基插入；治疗后的样本包含534个碱基替换和18个碱基插入。此外，肿瘤中还存在染色体组蛋白修饰及转录因子的基因突变，这也与前期报道的TCGA数据库中胃癌患者富集的基因突变相一致（图1C-D）。在治疗前后的肿瘤组织中均存在TP53 ， PIK3CA ， APC ， ELF3 ， MACF1 ， ARID2和MSH3基因的突变，提示在治疗过程中包含这些突变的肿瘤克隆持续存在。