IIa ， IIb和IIc都是与RBD隐蔽位点结合的抗体 ， 且 只有在RBD打开时才能与之结合 ， 其中IIa与RBM部分重合 ， IIb和IIc逐渐远离RBM [7,8] 。 虽然仅从位点上看三者不与ACE2竞争 ， 但是有研究发现 ， 中和抗体结合上这三个位点之后 ， 会在其他地方或者空间上阻碍ACE2与RBD的结合 [7,8] 。
IV这个位点最为特殊 ， 它不仅远离RBD的核心RBM ， 而且有研究表明 ，结合到这个位点上的抗体不会与ACE2存在竞争关系[7,9] 。 而且 ，无论RBD是打开还是关闭 ， 抗体都可以结合到这个位点 。


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▲ 已经被批准临床应用的部分中和抗体与RBD的结合位点[7,8]
通过以上的描述不难看出：结合IV位点的中和抗体与结合Ia和Ib这两个位点的中和抗体的互补性最强 。 巧的是 ，安巴韦单抗的结合位点就是Ia ， 而罗米司韦单抗的结合位点就是IV[5,7,8] ， 因此二者的互补性确实是超强 。
再来看安巴韦单抗/罗米司韦单抗的中和机制 。
已有研究表明 ， 安巴韦单抗与RBM的结合表位和ACE2与RBM的结合表位高度一致[10] 。 这种高度重合的特征 ， 不仅 赋予了安巴韦单抗更强的竞争结合能力 ， 还使其更能应对因RBD部分表位突变引起的病毒逃逸 [11] 。
至于罗米司韦单抗 ， 它结合的是IV位点 ， 与结合Ia的安巴韦单抗不存在竞争关系 。 就在前不久 ， 有研究团队发现 ，结合IV位点的抗体可抑制病毒与细胞发生膜融合所必须的S蛋白重排 ， 从而抑制病毒膜融合的发生 ， 阻止病毒入侵细胞[12] 。


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▲ 安巴韦单抗/罗米司韦单抗结合RBD示意图（腾盛博药供图）
总的来说 ， 这种超强的结合位点互补性和不同的抗病毒机制 ， 或许就是安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对奥密克戎保持中和活性的原因之一 。
超高血药浓度
那么安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对奥密克戎的中和活性究竟保持的如何呢？毕竟结合Ia位点的安巴韦单抗中和活性有所下降 [5] 。
虽然 ， 体外实验表明 ， 奥密克戎对安巴韦的中和活性有一定影响 ， 但 安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合使用之后 ， 受到的影响并不大[13] 。 除了前面介绍的互补性之外 ， 血药浓度也是维持中和活性的一大助力 。
单次静脉给药之后 ， 仅需约5个小时血液抗体的浓度就能超过300μg/ml ， 这个血药浓度是IC50的1000倍以上 ， 肺部浓度是IC50的100倍以上（腾盛博药未发表数据） 。 也就是说 ， 单从注射后的血药浓度来看 ， 安巴韦单抗/罗米司韦单抗足以对付奥密克戎突变株 。


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新冠病毒（图片来源：NIAID-RML）
此外 ， 值得一提的是 ， 安巴韦单抗/罗米司韦单抗的可结晶段（Fc）是经过修饰改造的 。 这一改造带来两个好处 ， 一方面是 使安巴韦单抗/罗米司韦单抗的半衰期达到普通抗体的2-3倍 ， 从21天延长到46-76天[14,15]；另一方面 ， 会 显著增加靶器官（肺部）的药物分布 ， 提高肺部抗体浓度[16] 。 毫无疑问 ， 这两点对于中和抗体活性的维持也至关重要 。
正是以上的两个原因 ， 让安巴韦单抗/罗米司韦单抗对奥密克戎的中和活性得以维持 。 当然了 ， 背后的具体机制还有待更深入的研究 。
【罗米|中国首个抗新冠「特效药」为何能顶住奥密克戎的“突袭”？丨奇点深度】