临床研究|何勇医生：我与“神药”二甲双胍的“8年抗战”( 二 ) 咀嚼|饮水|进食|胃食管反流|喝

2015 年 12 月我们最后一例患者入组完毕。由于是研究者自己发起的临床研究，不像制药公司的临床研究，对研究者缺乏约束力，研究数据的录入相对滞后。可以说，这是研究者发起研究面临的最大、最困难的问题。虽然各分中心的主要研究者都很积极和支持，但这些研究者本身的工作非常繁忙，难以督促手下的具体承办人员及时录入数据；或者是同时承担了制药公司发起的临床研究，像我们这样的研究自然就被放到了次要的位置；由于给监察公司的费用有限，监察公司对项目和数据的监察也较弱，发现了问题对研究中心也缺乏约束力，因此大大迟滞了研究结束的进度。直到 2018 年最终数据才录入完毕并锁库，开始进行数据分析。
因为事先设计就采用了安慰剂对照的双盲研究，患者及研究者并不知道究竟服用的是二甲双胍还是安慰剂，因此研究数据是可靠的。大家都以为研究到这一步就大功告成了，没想到接下来才是真正的考验和煎熬！
数据由第三方公司进行统计分析。满怀信心期待“神药”的结果，没想到统计分析出来是个居然阴性结果！！！为什么会这样？“万能的神药”为什么没有显示出其神奇的效果？究竟是数据管理、药物编盲、统计分析还是其他环节出了问题？一个环节一个环节反复确认，甚至对编盲的实验用药进行了药物抽样和成分分析，结果都证实这些环节没有问题。同时，二甲双胍组的不良反应发生率还是较安慰剂对照组更高。的确是个阴性结果！接受这样一个结果是非常困难的！虽然大家都说阴性结果同样具有重要的科学意义，但实际上大家都明白这是自己安慰自己，阳性结果才是大家的期待！这一点在我们后期的投稿过程中让我们体会得异常深刻！很多的评阅人都是因为阴性结果的临床意义较小而拒稿。
就在我们对数据进行反复分析期间，2018 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布了一项研究，证实对于 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者，二甲双胍和一代或二代 EGFR-TKI 联用的疗效好于单独使用 EGFR-TKI。好多同道都以为是我的研究发布了，纷纷短信问候和恭喜。我一一解释，这不是我的研究 ! 但我不好说出自己心里的苦啊！在对这个研究和我们的研究进行了反复的比较和思考后，我们认为这个研究是开放研究，研究设计上存在不少可能干扰结果判断的因素；而我们的研究是个盲法随机对照研究，入组的患者也尽可能排除了干扰因素，数据管理和分析都由第三方完成，因此，我们的结果更可信、更可靠。

文章插图
何勇（右一）在海拔 5300 米的高原为戍边战士巡诊查体
接下来开始了文章的撰写，这个过程也是非常煎熬的。课题小组每个人分工对不同论点的文献进行检索和整理，充分了解全面的研究现状，并对我们的阴性结果做出合理的解释和推论。文章反反复复修改了很多稿，前后花了 3 个多月的时间才基本成稿！
然后开始了投稿 ! LANCET oncology、JAMA oncology、Journal of clinical oncology 等目标期刊投下来，有的编辑部委婉地表达了阴性结果对临床指导价值不大，有的同意以短篇的形式发表。但是一个做了 8 年的研究，有那么多中心，那么多研究者参与了该研究，如果一个短篇，可能难以给合作伙伴一个交代！其中Journal of clinical oncology 的几个外审评阅人，几乎都给与了积极的意见，唯有一个评阅人，可能是统计方面的专家，提了很多统计分析方面的问题。这就是我们的短板了，经反复和监察公司的统计分析师沟通，并寻求了临床研究的行家帮助，我们对评阅意见进行了逐一的回答，回复内容达到十几页。但是，经过二次评阅，编辑部还是决定不能录用。为了研究结果能尽快发表，我们决定直接投