临床研究|何勇医生：我与“神药”二甲双胍的“8年抗战” 咀嚼|饮水|进食|胃食管反流|喝

作者：陆军军医大学大坪医院何勇
【 临床研究|何勇医生：我与“神药”二甲双胍的“8年抗战”】终于得到了clinical cancer research 的接受函，虽然比预想中的目标低了些，但是备受煎熬的心还是得到了慰藉，8 年可谓艰苦的努力，终于也算画上了可以接受的句号。
二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的“经典”用药，近年来，二甲双胍被发现了多种新的用途，已经成为令人瞩目的“神药”。除了其份内的降糖作用外，研究者陆续发现二甲双胍跨界发挥了很多意想不到的作用：改善多囊卵巢综合征、改善肠道菌群、逆转肺纤维化、减肥作用、抗衰老、抗癌、预防雾霾引起的炎症、治疗部分自闭症、协助戒烟、逆转认知障碍、心血管保护作用、治疗脱发等。夸张点说：“只有你想不到，没有二甲双胍做不到的！”
但 2010 年我申请获得二甲双胍相关的第一个国家自然科学基金资助时，二甲双胍还称不上“神药”。当时我说我在研究“二甲双胍”的抗癌作用，可能别人听说后都会在心里闪过一丝“轻视”！但是我就是和它杠上了，开始了对二甲双胍的“8 年抗战”。
首先，我们的基础研究发现二甲双胍与治疗肺癌的靶向药 EGFR-TKI 联用，在体外和动物实验中可显著逆转 TKI 的耐药性，延长动物存活。研究结果于 2014 年 5 月发表于Clinical Cancer Research。在开展基础研究的同时，联合国内六家医院做了多中心回顾性分析。发现在糖尿病合并肺癌人群，二甲双胍对EGFR-TKI 有延缓耐药的作用，该研究结果于 2015 年 12 月发表于Cancer Letter。在研究中，我们一直想得到的一个答案是“二甲双胍对非糖尿病人群是否也有增强 TKI 疗效的作用”？

文章插图
利用业余时间为患者和家属讲解病情也是何勇的“工作”
申请得到了第三军医大学重大临床科研项目支持，我们发起了“二甲双胍联合 TKI 改善晚期非小细胞肺癌 EGFR 敏感突变患者疗效的研究”，这是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。不要说一个初入呼吸领域和肺癌圈的无名小辈，就是江湖前辈在没有公司的支持和帮助下要开展一个这样的研究，都可谓是“蜀道难……”啊！因为没有经验可循，可以说，每走一步，每个问题都是在摸索中前进，在摸索中去解决！
方案的设计、入排标准的确定、样本量的计算、在临床研究注册网络（clinictrials.gov）注册（NCT01864681）、安慰剂的生产、监察公司的选择和商议、药品的编盲和发放、受试者权益保护、保险公司的寻找和保险的购买……诸多事宜，对我们来说都是从未接触过的领域，必须一一学习和评估。然后就是祥林嫂式地推介项目，寻找合作中心，个中困难和周折，真的是难以言表。
不管是研究者还是患者，一开始对二甲双胍开始都是难以接受的，因此最初入组很慢。这个过程是非常令人煎熬的！随着我们大会小会的宣传，也随着全球二甲双胍研究越来越多地开展，大家对二甲双胍的抗癌作用也越来越熟知和接受，后期的入组就比较快了！甚至还有不少中心要求加入，但是由于经费的问题，我们只纳入了 9 家中心加入研究，入组了 224 例患者。有的患者，没有加入临床研究，就自己买二甲双胍来联合服用。国外有好几个患者家属发来邮件，咨询二甲双胍的具体使用方法和注意事项。可以说，这是全球第一个二甲双胍延缓肺癌靶向药物耐药的临床研究。我们的研究在临床研究注册网络注册（NCT01864681）公布后，这个项目的开展在国内外都得到了同行们的关注。研究设计获得了梅斯医学组织的临床研究设计比赛第一名和全国非小细胞肺癌肺癌个体化诊疗“山茶花奖”。随后，国外有几个类似的研究相继在临床研究注册网络注册，但是都不如我们的研究设计严谨。