【重磅综述】：一文了解阿尔茨海默症的突触病理机制和靶向突触变性新疗法 _健康小知识

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阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，目前仍无有效的治疗方法。 AD的病理特征是淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和磷酸化tau神经原纤维缠结沉积导致的进行性神经元和突触丢失。在AD的所有病理变化中，突触丢失与认知功能下降的关系最为密切。越来越多证据表明AD是病理蛋白、突触和胶质细胞间复杂相互作用的病理结果。
2022年12月13日英国爱丁堡大学脑科学研究中心的TaraL.Spires-Jones在NatureReviewsNeurology期刊发表的综述总结了AD突触病理机制的研究进展，重点介绍了其中病理蛋白、突触和胶质细胞间的相互作用（图1），并讨论了靶向突触变性的AD新疗法和生物标志物研究的发展现状及前景。

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图1.病理蛋白-胶质细胞-突触变性的相互作用概括
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Aβ和tau蛋白在突触变性中的作用
【【重磅综述】：一文了解阿尔茨海默症的突触病理机制和靶向突触变性新疗法】除Aβ和tau组成的斑块和缠结外，大量证据表明Aβ和tau的可溶性低聚物可在大脑不同区域传播，直接导致突触功能障碍和丢失（图2）。 AD中， Aβ和tau蛋白低聚物分别积聚在突触大量丢失区域的胞外和突触胞质中，清除这些蛋白可改善突触功能。 Aβ和tau蛋白病理相互作用， Aβ为tau的突触聚集创造环境，而敲除tau蛋白可防止Aβ诱导的突触缺陷。

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图2.Aβ和tau在AD突触变性中的作用机制
Aβ的突触毒性
Aβ的突触毒性机制尚未阐明。研究发现Aβ低聚物可靶向并结合突触，与多种突触受体相互作用。
细胞朊蛋白（PrPC）被认为是Aβ低聚物受体。通过与PrPC结合， Aβ与代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）相互作用并诱导其异常聚集，过度调动细胞内钙储存，破坏突触蛋白翻译。 Aβ-PrPC结合也可导致Fyn激活，引起tau蛋白过度磷酸化。因此， Aβ-PrPC反应被认为是AD潜在治疗靶点，但以其为靶点的塞卡替尼（AZD0530）在临床试验中未获得理想结果。
NMDARs通过诱导过量钙内流介导Aβ的突触毒性， Aβ低聚物以NMDARs依赖的方式抑制LTP和降低树突棘密度，机械敏感通道在其中发挥关键作用。 Aβ还可诱导突触外NMDAR激活，引起cAMP反应元件结合蛋白（CREB）关闭，导致突触蛋白减少和树突棘丢失。然而， NMDAR拮抗剂美金刚在AD临床试验中的疗效有限。
Aβ还可与其它神经元受体相互作用。例如， Aβ与ephrinB型受体2（EphB2）结合诱导其降解，引起LTP和记忆损伤；与神经元特异性Na+/K+-ATP酶α3亚基（NAKα3）结合诱导线粒体功能障碍；与卷曲受体结合损伤突触可塑性；与树突胰岛素受体结合诱导其表达下调，抑制突触生长和存活。此外，一些分子如ADAM10可改善Aβ诱导的突触变性，其通过促进神经保护性sAPPα储备和限制突触内的内源性Aβ合成在突触后末梢的形成和稳定中发挥重要作用。
2.tau的突触毒性
通常情况下， tau蛋白通过与细胞内突触蛋白作用产生突触毒性。大量研究表明， tau蛋白可直接与synaptophysin、synapsin1、synaptotagmin和synaptogyrin3等多种突触蛋白相互作用，参与突触前囊泡池损伤、突触前蛋白水平降低、caspases激活和线粒体功能障碍。此外， Tau蛋白在AD中可以错定位到突触后树突，与Fyn激酶作用而破坏树突棘形态并导致棘丢失，或促进微管蛋白酪氨酸连接酶样6（TTLL6）易位而导致微管破裂、突触线粒体募集中断和棘丢失。通过NMDARs介导的Aβ毒性依赖于下游tau和Fyn激酶之间的相互作用，这个组合在AD中被称为“毒性三联体（toxictriad）” 。