【重磅综述】：一文了解阿尔茨海默症的突触病理机制和靶向突触变性新疗法( 二 ) _健康小知识

3.钙失调
可溶性Aβ和tau都可以通过破坏钙稳态而损伤突触功能。在突触后， Aβ低聚物可直接与突触质膜相互作用、或通过过度激活NMDARs驱动钙内流，进而激活钙调神经磷酸酶，导致树突棘的物理崩溃。在突触前， Aβ诱导的钙内流导致静息池中囊泡回收途径受损及囊泡过度积累。此外， Aβ介导的钙内流通过NMDARs导致tau过度磷酸化，促进其树突错定位。
4.突触线粒体功能障碍
功能性突触线粒体损伤是Aβ和tau蛋白的共同病理结果。 AD中，突触前线粒体数量减少，且Aβ斑块周围突触线粒体形态被破坏， Aβ低聚物可直接与线粒体作用，促进氧自由基产生、细胞凋亡和线粒体结构破坏。 AD中的Tau病理可阻止线粒体进入突触，抑制突触前囊泡释放。此外，磷酸化的tau或Aβ与动力相关蛋白1结合会导致线粒体碎片过度产生。
5.Aβ病理扩散
AD的临床前和前驱期以默认模式网络（DMN）异常亢进为特征， DMN的活动涉及颞叶、顶叶、额叶和小脑，这些区域在疾病早期可发现Aβ斑块积聚。 DMN中异常增加的突触传递可能加剧Aβ释放，促进其积聚并从该网络扩散到海马及其外连接结构。目前， Aβ通过神经环路跨突触传播的直接证据仍然缺乏。相比之下，大量研究证实tau蛋白可通过突触连接进行传播。
6.胶质细胞
AD蛋白病理可推动小胶质细胞和星形胶质细胞病变，加剧突触变性。在AD中，补体系统以非特异性的方式标记健康和退化的突触，诱导胶质细胞介导的过度突触消除，导致进一步的突触功能障碍和认知能力下降（图3）。此外，胶质细胞来源的炎性细胞因子也可促进AD中的突触和神经毒性。多项证据表明抑制小胶质细胞的突触消除可改善突触和认知功能障碍，减少小胶质细胞数量可能是调节AD病理的有效策略。

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图3.AD中胶质细胞-突触相互作用
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AD新治疗靶点的临床试验
新的AD疗法可通过诱导突触健康的自主调节机制或通过调节胶质细胞的活性直接或间接作用于突触。然而，由于AD突触变性的机制研究过度依赖于动物模型，新疗法的开发受到限制。有证据表明， 99%在临床前模型中有效的药物在临床试验中效果不佳。
目前，所有被批准的AD治疗药物都以突触受体（乙酰胆碱或NMDA受体）为靶点，且疗效有限。正在进行的AD疗法的临床试验中，一部分将突触完整性的检测作为主要终点，例如，已在II期试验取得积极结果的年轻血浆成分GRF6019（Alkahest/GrifolsBiologicals）；另一部分旨在保持AD患者的突触完整性（作为次要终点），所用策略包括预防Aβ诱导的突触毒性（CT1812 ， CognitionTherapeutics；BPN14770 ， ShionogiPharma/TetraTherapeutics）、促进营养因子（苔藓虫素1）或直接刺激突触环路（GENUS196,CognitoTherapeutics）。此外，大量临床试验正在测试针对病理性Aβ或tau沉积的治疗方法，通过减少直接突触毒性和减少胶质细胞增生治疗突触变性。
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突触的生物标志物
AD中突触变性的研究推动了其生物标志物的发展，目前AD突触生物标志物以脑脊液（CSF）中的突触蛋白为主。例如， AD患者CSF中增加的神经颗粒蛋白、SNAP25、synaptotagmin、synaptophysin、RAB3A、GAP43和AMPA受体亚单位等突触前/后蛋白。其中，神经颗粒蛋白的增加特定于AD ，并与未来的认知能力下降、葡萄糖代谢和脑萎缩相关（图4）。
结合突触前囊泡（SV2A）的PET配体被用来观察活体AD患者中突触丢失模式，例如，内嗅皮层SV2APET信号与tauPET信号呈负相关，提示内嗅皮层投射神经元中tau病变导致下游脑区突触丢失。 SV2APET配体有望准确地在AD患者体内反映突触丢失，为临床试验中新疗法的评估提供助力。