《自然》：中性粒细胞竟会自杀给癌细胞加buff！ _健康小知识

*仅供医学专业人士阅读参考
铁死亡是一种细胞程序性死亡形式，在肿瘤的发生及发展中起到重要作用[1] 。
然而，靶向铁死亡的治疗措施虽可在免疫缺陷模型中有效抑制肿瘤生长，但在免疫健全的体内模型中却无良好疗效[2] 。因此，靶向铁死亡的治疗措施对免疫细胞可能也有很大的影响。
病理激活的中性粒细胞（PMN），又称为骨髓来源的抑制性细胞（PMN-MDSC），在肿瘤微环境中，这种细胞对于铁死亡有着更高的敏感性[3] 。作为抗肿瘤免疫反应的主要抑制性因素， PMN-MDSC在肿瘤免疫治疗耐药中发挥了重要作用[4] 。然而， PMN-MDSC的铁死亡在肿瘤免疫中的具体作用仍不清楚。
近日，由阿斯利康的DmitryI.Gabrilovich领衔的研究团队，在《自然》发表了一项重要研究成果。
他们发现虽然肿瘤微环境中的PMN-MDSC会因铁死亡诱导自发死亡，并促进含氧脂质的释放，从而抑制T细胞的活性。通过基因编辑或药理学抑制剂抑制铁死亡，可消除MDSC的抑制活性，抑制肿瘤进展，并可协同免疫检查点抑制剂起到强效抗肿瘤的作用[5] 。
总之，这项研究发现PMN-MDSC中铁死亡的作用及调控机理，并为抗肿瘤免疫反应提供了一种独特且可靶向的治疗策略。
图1.文章封面截图
为明确肿瘤PMN-MDSC对铁死亡的敏感性， Gabrilovich团队分析了Zilionis等人发表的非小细胞肺癌单细胞转录组数据集[6] ，并发现肿瘤PMN的铁死亡特征显著高于外周血PMN、其他骨髓细胞和肿瘤T淋巴细胞（图2）。
此外，他们还通过质谱技术检测了肿瘤PMN-MDSC、骨髓和脾脏分离细胞中铁死亡特征性物质（AA-PEox：花生四烯酸）的含量，发现肿瘤PMN-MDSC中具有较高的AA-PEox的积累，表明肿瘤PMN-MDSC具有更高的铁死亡敏感性。

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图2.单细胞测序检测不同细胞中铁死亡相关基因的表达
为进一步明确铁死亡对PMN-MDSC的影响， Gabrilovich团队使用细胞凋亡（z-VAD-FMK）、铁死亡（ferrostatin-1）和坏死性凋亡（necrostatin-1）抑制剂，分别处理脾脏PMN-MDSC和肿瘤PMN-MDSC ，发现相比于脾脏PMN-MDSC ，铁死亡抑制剂可显著提高PMN-MDSC的活力（图3）。

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【《自然》：中性粒细胞竟会自杀给癌细胞加buff！】图3.铁死亡抑制剂可显著提高肿瘤PMN-MDSC的活力
考虑到PMN-MDSC的主要功能是免疫抑制，因此， Gabrilovich团队进一步探讨了铁死亡对肿瘤PMN-MDSC免疫抑制活性的影响。
他们发现，铁死亡药理学抑制剂liproxstatin-1可显著抑制PMN-MDSC的免疫抑制活性，且使用liproxstatin-1干预肿瘤PMN-MDSC后，其对CD3/CD28活化T细胞的抑制活性显著降低（图4）。
由此可见，铁死亡在肿瘤PMN-MDSCs的免疫抑制活性中起重要作用。
图4.铁死亡抑制剂liproxstatin-1对PMN-MDSC免疫抑制能力的影响
随后， Gabrilovich团队进一步探讨了肿瘤PMN-MDSC中铁死亡发生的机制。
他们首先评估了铁死亡诱导关键蛋白Alox12/15对肿瘤PMN-MDSC基因表达谱的影响，发现Alox12/15的缺失可导致补体活化、中性粒细胞介导的免疫反应、单核细胞趋化性，以及抗原加工和呈递相关的基因上调（图5），表明PMN-MDSC中铁死亡缺陷会导致PMN激活相关的基因上调。

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图5.Alox12/15缺失对PMN-MDSC基因表达谱的影响
代谢组分析表明， Alox12/15缺陷的PMN-MDSC中嘌呤核苷酸降解途径上调，表明PMN-MDSC中铁死亡缺陷与蛋白质合成相关途径的上调有关。