《自然》：中性粒细胞竟会自杀给癌细胞加buff！( 二 ) _健康小知识

由于AA-PEox的积累是铁死亡的标志，且已有研究表明PMN-MDSC中脂肪酸转运蛋白FATP2的选择性上调与AA-PEox的积累有关[7] 。因此，他们进一步探讨了FATP2对于PMN-MDSC铁死亡途径的影响，发现在FATP2缺陷的PMN-MDSC中，铁死亡相关基因以及氧化AA-PEox水平显著下调（图6）。
图6.FATP2对PMN-MDSC铁死亡的影响
那PMN-MDSC的铁死亡是如何促进其免疫抑制作用的呢？由于氧化磷脂是铁死亡途径的主要产物， Gabrilovich团队猜测：PMN-MDSC的铁死亡很有可能通过氧化磷脂直接抑制T细胞的功能。
基于以上假设，他们使用合成的氧化磷脂PE和PC处理T细胞，发现氧化PE和PC在5μM浓度下可显著抑制小鼠T细胞增殖（图7），而当浓度升高到10μM时，可显著抑制人T细胞的增殖。

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图7.氧化磷脂对PMN-MDSC免疫抑制作用的影响
正所谓“白猫黑猫，能抓住老鼠就算好猫” ，所以靶向铁死亡的治疗策略是否可以有效调控抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长就成了问题的核心。
因此， Gabrilovich团队通过构建异种移植小鼠荷瘤模型，用铁死亡药理学抑制剂liproxstatin-1进行治疗，发现liproxstatin-1可显著抑制肿瘤生长，且可以增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。
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此外，他们还构建了对免疫治疗耐药的小鼠模型-胰腺癌自发成瘤鼠（KPC鼠），使用liproxstatin-1联合免疫检查点抑制剂的方案对其进行治疗，发现这种联合治疗可诱导50%的小鼠肿瘤缩小（图8），这表明即使在对免疫治疗耐药的肿瘤中， liproxstatin-1也可以增强免疫检查点抑制剂的作用。

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图8.liproxstatin-1连个免疫检查点抑制剂对KPC鼠的治疗效果
综上所述，这项研究表明PMN-MDSC中铁死亡可通过诱导T细胞功能衰退促进肿瘤生长，且这种对T细胞的免疫抑制作用很有可能大于其发挥的抑癌作用，因此，靶向铁死亡可显著增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，这为肿瘤治疗提供了一种新策略。

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参考文献
[3]ZhangY,SongJ,ZhaoZ,etal.Single-celltranscriptomeanalysisrevealstumorimmunemicroenvironmentheterogenicityandgranulocytesenrichmentincolorectalcancerlivermetastases.CancerLett.2020Feb1;470:84-94.doi:10.1016/j.canlet.2019.10.016.
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责任编辑丨BioTalker