《科学·转化医学》：癌细胞“断糖”，免疫治疗更强！ _健康小知识

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在当前的肿瘤免疫治疗中，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂取得了不错的治疗效果，然而治疗耐药使多数患者不能实现长期生存[1] 。免疫治疗通过激活机体免疫系统对抗肿瘤的同时，肿瘤自身也会通过功能及代谢重编程导致治疗抵抗的发生[2] 。
免疫检查点抑制剂主要依靠肿瘤细胞自身PD-L1的表达，及具有肿瘤识别和杀伤作用的CD8+T细胞的浸润发挥抗肿瘤作用，肿瘤内CD8+T细胞的浸润程度与免疫检查点抑制剂的治疗缓解率呈正相关[3] 。
【《科学·转化医学》：癌细胞“断糖”，免疫治疗更强！】如何提高肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润程度，解除免疫抑制性肿瘤微环境，使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”以增强抗肿瘤免疫，是当前研究的重要方向。
近日，由瑞士巴塞尔大学附属医院生物医学中心的HeinzL?ubli教授及MichalA.Stanczak教授带领的研究团队在ScienceTranslationalMedicine期刊发表重要研究成果[4] 。

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该研究发现，唾液酸聚糖在肿瘤微环境中丰度较高，靶向肿瘤微环境中的唾液酸聚糖及其配体可促进TAMs发生M1极化，增强CD8+T细胞功能，并可增强PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合治疗效果，因此降低肿瘤微环境中的唾液酸聚糖水平是一种重塑巨噬细胞表型、增强适应性抗肿瘤免疫反应的有效方法。
肿瘤微环境中唾液酸聚糖分子丰度较高，呈高唾液酸化水平，其可与肿瘤浸润免疫细胞上的唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素（Siglec）结合，从而形成免疫抑制性的肿瘤微环境，损伤抗肿瘤免疫[5] 。
免疫系统中Siglec家族含有多种Siglec分子，均呈现不同的表达谱。研究发现肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达CD33相关的抑制性Siglec分子，人源性的Siglec-7、Siglec-9及鼠源性的Siglec-E均可促进M2极化进而导致肿瘤进展；此外， Siglec-7、Siglec-9还可抑制NK细胞及肿瘤浸润性T细胞的肿瘤杀伤作用[6] 。
研究表明，靶向唾液酸聚糖-Siglec轴可活化固有免疫及适应性免疫[6] 。然而，靶向该调控轴的具体机制仍不明确，具体的干预手段亦需要进一步探索。
首先，研究人员通过TCGA数据库及临床样本发现，肿瘤微环境中较高的唾液酸聚糖水平往往伴随着较短的生存时间，同时还与免疫抑制性肿瘤微环境的形成，以及T细胞功能失调相关。为了进一步验证上述结果，研究人员通过基因编辑，对结肠癌细胞系MC-38中唾液酸聚糖合成限速酶GNE进行了基因敲除。
通过GNE敲除的MC-38细胞系的CDX模型，研究人员发现，低唾液酸水平可显著抑制肿瘤生长，甚至可使肿瘤消退；同时，低唾液酸水平还可使CD8+T细胞中IFN-γ及TNF的表达量上升。联合免疫检查点抑制剂干预后， GNE敲除对肿瘤生长的抑制作用，以及对CD8+T细胞功能的促进可进一步增强。

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肿瘤微环境中唾液酸聚糖的表达水平与生存及关键免疫细胞的相关性
接下来研究人员成功构建了唾液酸酶-曲妥珠单抗融合蛋白E-301 ，以实现对HER2阳性肿瘤微环境中唾液酸聚糖的降解。为了检测E-301的治疗效果，研究人员构建了HER2阳性的EMT6乳腺癌细胞系及B16D5黑色素瘤细胞系的CDX模型。研究人员发现， E-301干预可显著抑制CDX肿瘤的生长，显著延长CDX小鼠的生存时间，并未导致毒性反应的发生。
与此同时， CD8+T细胞的去除可抵消E-301对肿瘤生长的抑制作用，这就表明E-301可通过激活适应性免疫抑制肿瘤的生长。此外，研究人员还发现E-301的唾液酸聚糖降解作用发生在包括TAMs在内的几乎所有的免疫细胞中，主要降解N端唾液酸化的聚糖分子。