《科学·转化医学》：癌细胞“断糖”，免疫治疗更强！( 二 ) _健康小知识

为了进一步明确肿瘤微环境中唾液酸聚糖降解对肿瘤浸润性免疫细胞的影响，研究人员对CDX肿瘤组织中的肿瘤浸润性免疫细胞进行了单细胞RNA测序分析。分析结果表明， E-301联合免疫检查点抑制剂干预后， TAMs中M1的比例增加，而M2的比例呈下降趋势。
研究人员又对CDX肿瘤组织进行了流式细胞术分析，发现E-301干预后表达CD80的M1型TAMs比例升高，而表达CD206的M2型TAMs比例减少；此外， E-301干预还可导致CD8+T细胞的激活标志物CD25与功能标志物颗粒酶B的表达水平的升高。通过体外的肿瘤细胞与巨噬细胞的共培养模型，研究人员也证实肿瘤微环境中唾液酸聚糖的降解可促进TAMs发生M1极化、增强CD8+T细胞的功能。

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E-301、E-301失活体及曲妥珠单抗干预下TAMs中M1、M2及M1/M2比率的改变情况
为了探究唾液酸聚糖的降解是如何导致TAMs发生M1极化的，研究人员将注意力转移到了TAMs表面的唾液酸聚糖受体Siglec分子上。
结合之前的单细胞测序数据，研究人员发现在Siglec家族中， Siglec-E在TAMs中的表达占主导地位；CDX小鼠TAMs表面Siglec-E的缺失可抑制肿瘤的生长，并促进M1型TAMs数目的增加及CD8+T细胞中CD25的表达，同时还可削弱E-301对肿瘤的抑制作用以及对M1及CD8+T细胞的促进作用。
这些现象说明，肿瘤微环境中的唾液酸聚糖是依赖于TAMs表面的Siglec-E发挥作用的。最后，研究人员证实肿瘤细胞中唾液酸聚糖合成限速酶GNE的敲除，可降解肿瘤微环境中唾液酸聚糖的E-301的干预以及TAMs表面唾液酸聚糖配体Siglec-E的敲除，均可增强PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合治疗疗效。
E-301或E-301失活体联合PD-1单抗或CTLA-4单抗干预后B16D5-HER2小鼠的生存情况
总的来说，肿瘤微环境中大量存在的唾液酸聚糖可与TAMs表面的Siglec-E结合，促进其发生M2极化，靶向唾液酸聚糖-Siglec轴就可以解除这种免疫抑制性微环境，促使TAMs发生M1极化，增强CD8+T细胞功能，并增敏免疫检查点抑制剂。同时，体内试验的结果也证实肿瘤微环境中唾液酸聚糖的降解可进一步增强PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合治疗效果。
这项研究为肿瘤微环境中高唾液酸水平介导的免疫抑制提供了机制证据，证明了唾液酸聚糖降解作为潜在肿瘤治疗方法的有效性和可行性，并强调了其与经典免疫检查点抑制剂联合使用的潜力。

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责任编辑丨谭硕