抗原|《细胞》子刊：高脂饮食不仅发胖还促癌？科学家发现，高脂饮食会抑制肠上皮细胞提呈抗原的能力，促进肿瘤生长( 二 ) Lgr|细胞|表面|微生物|Beyaz|肠道

一谈起膳食、肠道变化，肠道微生物绝对是绕不开的话题，于是研究员们对小鼠给予了广谱抗生素以扰乱肠道微生物群组成，与HFD的结果相似，抗生素治疗伴随着Lgr5+ISCs与肠上皮细胞表面的MHC II表达减少。
利用无菌小鼠（Germ-free）做进一步证实，结果显示，无菌小鼠体内的MHC II水平普遍降低，说明肠道微生物对ISCs上MHC II的表达有重要的调控作用。

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抗生素扰乱肠道微生物群导致MHC II表达降低
为了获取具体的微生物种类，研究员们对两组小鼠的粪便进行了16S rDNA测序比较，结果显示，HFD导致了微生物多样性减少，其中以螺杆菌降低最为显著。
接着他们在不同环境下饲养小鼠，分别是螺杆菌自然定植的脏房间（H+）和无螺杆菌定植（H-）的清洁房间，结果显示，螺杆菌细菌在H+小鼠中更丰富，并且与MHC II分子的高水平表达相关。

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螺杆菌定植与肠上皮组织中MHC II表达密切相关
通过对无菌小鼠进行粪便移植，他们再次证实了螺杆菌定植与肠道上皮组织中MHC II分子表达水平相关。以上结果表明，肠上皮组织中MHC II表达受肠道共生菌群的调节，而HFD正是抑制这种良性的调控才会诱发MHC II表达下调。
他们发现，ISCs表达多种Toll样受体（Tlr1、Tlr2、Tlr3、Tlr4）及Nod样受体包括Nod1和Nod2 ，小鼠经HFD处理后， Tlr2和Nod2表达下调，但对小鼠给予TLR2/NOD2双激动剂CL429治疗，并没有完全恢复MHC II的表达，说明还存在其他调控的信号通路。
【抗原|《细胞》子刊：高脂饮食不仅发胖还促癌？科学家发现，高脂饮食会抑制肠上皮细胞提呈抗原的能力，促进肿瘤生长】随后的研究中，他们发现与对照组小鼠相比，HFD小鼠肠道内IFNγ水平显著降低，而且给予下游通路JAK1/2和TBK1/IKKε的抑制剂（CYT387）后，小鼠体内ISCs中MHC II的表达显著降低，在IFNGR1敲除小鼠身上也得到了相似的结果。

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抑制IFNγ信号途径导致H2-Ab1表达下调
肠道微生物群和信号通路的探究结果将碎片拼接起来，逐渐使整个故事明朗起来，即 PRR和IFNγ信号驱动肠上皮细胞表达MHC II分子，而高脂饲料通过改变肠道微生物群构成（主要是螺杆菌）来抑制这些途径，从而降低了ISCs表面MHC II类蛋白的表达。

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肠道微生物-干细胞-免疫细胞之间的相互作用
为了证明，研究员们将三苯氧胺诱导抑癌基因APC失活的ISCs（Apcnull）移植到MHC II敲除或不敲除的小鼠体内，观察小鼠的肿瘤发生，结果显示，与野生型小鼠相比， MHC II敲除小鼠发生肿瘤的比例更高、体积更大。

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MHC II缺失与小鼠肠癌发生的关系
奶油蛋糕虽小，却让肠道中的“蝴蝶”煽动了翅膀，继而引发一系列连锁反应，造成不可估量的损伤！高脂饮食的后果早已不是慢性疾病或者发胖就能简单概括的，因为你永远不知道一次放纵的煽动会导致风暴降临在哪里，所以戒除或减少高脂饮食刻不容缓！
参考文献：
2. Beyaz S, Kim JH, Pinello L, et al. The histone demethylase UTX regulates the lineage-specific epigenetic program of invariant natural killer T cells. Nat Immunol. 2017;18(2):184-195. doi:10.1038/ni.3644