《自然》：最常见的药物靶点，有了突破性发现 _健康小知识

▎药明康德内容团队编辑
G蛋白偶联受体（GPCR）是人体中最为庞大、多样的膜蛋白家族。它们对人体的多种生理过程起到重要的调节作用，包括负责调控细胞间的交流。
GPCR在生命过程中的重要性，使其成为制药领域的“明星”蛋白。在人体的超过800种GPCR（其中大约350种非嗅觉受体具有成药性）中，已有至少165种成为经过验证的药物靶点。目前已有超过500种靶向GPCR的药物问世，约占获批药物总量的40% ，并且这一比例仍在提升。
靶向GPCR的药物已经为高血压、哮喘等患者带来有效的新疗法，并且在糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病等疾病的治疗中同样展现出潜力。同时我们也看到，已经诞生的药物只展现了GPCR巨大潜力的冰山一角。大多数潜在的GPCR靶点仍未得到充分的研究。
近期，《自然》杂志的一项研究就揭开了GPCR的另一层面纱。由加州大学圣地亚哥分校张瑾（JinZhang）教授和RogerSunahana教授领导的团队发现了GPCR激活下游信号通路的新机制。研究人员认为，这项发现有望改写对于GPCR信号调控机制的传统观点，可能对未来的药物研发产生深远影响。

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人们已经知道，位于细胞质膜上的GPCR可以激活一系列反应，包括调控细胞生长的重要因子——细胞外调节蛋白激酶（ERK），从而诱导联级信号，控制细胞的增殖与生存。
ERK信号调控一系列参与细胞生长的基因的转录，当其调控出现异常，就可能引起多种疾病，包括癌症。因此，干预ERK信号通路的靶点，是癌症研究的一项重要挑战。不过，这个过程的具体机制尚不清晰，而传统观点认为GPCR调控的ERK信号源自细胞表面。
在最新研究中，作者借助荧光探针技术，检测了细胞不同部位的ERK受到激活时的活动情况。结果却出乎意料：细胞质膜上的ERK并没有受到激活，而细胞质与内体（endosome）的ERK却被激活。其中，内体是真核细胞内由膜包裹的囊泡结构细胞器，可以将物质从细胞表面送达目的地，或是帮助降解、循环、向胞外运输不需要的成分。

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▲内体的电镜照片，该细胞器参与分子运输（图片来源：RanjanRamachandra）
张瑾教授表示，研究团队发现GPCR调控的ERK信号一旦在内体中被激活，会传递至细胞核中，并在核中开启控制细胞生长的重要基因。 “相比于细胞质膜到细胞核的距离，内体到细胞核更接近，因此细胞或许会利用空间结构走‘捷径’ ，实现高效的受体信号转导。 ”
下一个问题是：既然细胞膜上的ERK不会被激活，那么细胞膜上GPCR的信号是如何激活细胞内的ERK的？
按照教科书上的模型， GPCR可以通过两类不同的分子传递信号：G蛋白和β-arrestin（抑制蛋白）。其中， β-arrestin是一类位于细胞内的蛋白，参与终止细胞质膜的信号。科学家已经知道的是， β-arrestin在ERK信号传递中扮演着重要角色，之前人们认为β-arrestin是促使ERK激活的支架蛋白。
而最新研究指出， GPCR下游信号有着更高的多样性。研究数据支持了β-arrestin参与ERK激活的看法，但实现方式并不是此前认为的支架，而是β-arrestin介导了GPCR内吞。

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▲内体调控核ERK的潜在机制（图片来源：参考资料[1]）
进一步的研究向我们展示了， β-arrestin和G蛋白协同工作，共同激活内体中的ERK：β-arrestin通过内吞将GPCR送往内体，随后GPCR激活下游的G蛋白，而ERK正是通过定位内体上的G蛋白，最终得以激活。