【研究前沿】ONC201治疗儿童和成人H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤 _健康小知识

研究背景
弥漫中线胶质瘤， H3K27M突变型（WHO-Ⅳ级）是一种预后极差的恶性肿瘤，此类肿瘤好发于儿童及青年。由于位置特殊，此类肿瘤一般难以通过手术切除。目前的标准治疗方式为放疗，剂量为54-60Gy 。由于此类肿瘤大多为MGMT非甲基化类型，故TMZ治疗效果有限。尚无有效的化疗方案提高此类肿瘤患者的生存率。目前弥漫中线胶质瘤患者中位总生存时间仅为9-11个月， 2年生存率低于10% 。
DRD2是一种促进肿瘤生长的G蛋白偶联受体，已成为胶质瘤和其他过度表达该受体的肿瘤的治疗靶点。 ONC201是多巴胺受体（DRD2/3）的选择性拮抗剂，能够通过血脑屏障，在高级别胶质瘤临床前模型中表现出与p53阳性率无关的抗肿瘤作用。
一项ONC201治疗成人复发胶质母细胞瘤的II期临床研究发现， 17例患者中，有一例22岁的女性胶质瘤患者，其肿瘤位于丘脑，且有H3K27M突变，在经过ONC201治疗后，肿瘤缩小96% ，且疗效持续3年以上。基于此发现，研究者启动了针对ONC201治疗弥漫中线胶质瘤的扩大临床研究。
研究方法
具有H3K27M突变、无软脑膜播散且经过放疗的胶质瘤患者可入组本研究。
所有患者接受ONC201治疗，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应。 ONC201具体用法：口服，每周1次。 18岁以上的患者，剂量为625mg；18岁以下患者按体重给药。
研究期间，至少每8周评估治疗的安全性和疗效。随访截止日期为2019年4月25日。
研究结果
【基线特征】
自2017年6月1日至2018年8月17日，研究共纳入18例H3K27M突变的弥漫中线胶质瘤或弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）患者。
患者中位年龄16岁（3-42岁）。成年患者7例，均为复发肿瘤。儿童患者11例（＜20岁），其中复发7例，初发4例。肿瘤主要位于脑桥和丘脑，其中脑桥8例，丘脑6例，脊髓1例，基底节1例，松果体1例，多发1例。
所有患者入组前均接受过放疗， 7例成年患者中有6例接受过替莫唑胺治疗；11例儿童患者中有3例曾以成人高级别胶质瘤或DIPG标准方案治疗。距离末次放疗的中位时间为20周。
【治疗情况及安全性】
中位用药时间为16周（范围4-88周）。其中，有5例（3例为成人复发， 2例为儿童初发）在随访结束时仍在用药，肿瘤未进展，中位用药时间为53周（范围41-81.2周）。
治疗期间未出现剂量限制性毒性，也没有出现因药物毒性造成的剂量下调或用药暂停。
【疗效】
本研究的主要研究终点是无进展生存期（PFS）。持续接受ONC201治疗的5例患者中位PFS为53.14周，另外13例患者治疗期间疾病进展或死亡，从停止ONC201治疗至死亡的中位时间为3.9周（范围0.4-25周）。
14例复发肿瘤患者的中位PFS为14周（7名成人患者PFS为15周， 7名儿童患者PFS为13周），其中3例在随访结束时无进展并仍接受治疗，中位随访时间为49.6周。
4例初发肿瘤患者中，有2例在随访结束时肿瘤无进展并仍在接受治疗，其中1例为DIPG ， 1例位于丘脑， PFS分别为>53周和>81周。另外2例进展的患者都是DIPG ，其中1例患者在ONC201开始治疗后46.3周时影像学提示进展，但因症状无恶性继续治疗41.9周，该患者在诊断后25.2个月死亡；另1例患者在开始治疗后28.4周出现进展，后未继续治疗，并在诊断后14.1个月死亡。

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图1：患者接受ONC201治疗的生存情况， 5名患者在随访结束时仍接受治疗。
典型病例：成年
1例成人复发弥漫中线胶质瘤经ONC201治疗达到完全缓解（CR）。该患者38岁，初步诊断为左侧丘脑间变性星形细胞瘤，后确诊为H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤。一经诊断，患者即接受同步放化疗，具体方案：放疗60Gy/30f联合替莫唑胺75mg/m2d1-42 。在接受15次放疗后，患者临床症状和神经功能障碍加重，后续单次放疗剂量提高到2.5Gy 。同步放化疗后，患者接受替莫唑胺单药化疗，具体方案：TMZ150-200mg/m2d1-5q4w ，直至影像学进展。进展后更换方案为：洛莫司汀110mg/m2d1q6w ，共行2周期，直至再次观察到肿瘤进展。