为了发明治抑郁症的良药，研究者没少抑郁( 三 ) _健康小知识

然而，这样的探索并不被看好，甚至受到了多方阻挠。例如，一位中枢神经系统研究方面的学术专家，在每季度访问礼来公司时，都劝他们打消追求单胺摄取选择性抑制剂的念头，因为当时其他科学家的观点是，增强5-HT的再摄取不仅无法治疗抑郁症，反而可能会导致抑郁。但研究团队没有放弃，幸亏有礼来CNS（CentralNervousSystem）研究委员会顾问Slater的支持，这个项目总算没有中断。
氟西汀：纤毫之差
我们必须知道的一个事实是，药物化学是一门非常精妙的学科，即使只有细微的结构差别，两个分子的药效也会有很大区别。在这个项目中，结构的细微变化也会改变分子对不同神经递质的选择。
1971年，另一位推动氟西汀诞生的重要人物——DavidT.Wong——加入了研究团队。 Wong出生于中国香港，是当时著名的生物化学家，过去的科研经历让他十分熟悉5-HT对情绪调节的作用。在他的鼓励下，研究小组又设计合成了第二批50多个化合物，并将这两批化合物再次进行筛选，以寻找可能选择性抑制5-HT再摄取的分子。研究小组对这两批化合物重新进行了体外5-HT、NA、DA再摄取抑制活性测试，发现化合物LY82816（氟西汀的草酸盐形态）对5-HT再摄取表现出了非常好的选择性[11] 。
其实，氟西汀与同一系列的化合物结构差别非常小。下图（图4）是这类化合物的构效关系总结，我们可以看出， 3-苯氧苯丙氨基化合物中2个苯环均无取代时，其对5-HT和NA的再摄取抑制活性(Ki)分别为102nM和200nM 。而在苯氧基对位引入三氟甲基(即氟西汀)后，对5-HT再摄取抑制活性提高了6倍(Ki=17nM) 。不仅如此，正如上文所提到的，氟西汀还具有较强的靶点选择性，这意味着，氟西汀在抑制5-HT再摄取的同时，不会干扰其他神经递质的正常功能。

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图4.改造过程中系列化合物的构效关系
重建动物模型
谁知，与尼索西汀不同，氟西汀在药物诱导的小鼠体温降低模型中竟然没有显示出活性！原来，这一时期普遍采用的抗抑郁症研究的动物模型是建立在早期三环类抗抑郁药的基础上的，因而特别适用于抑制去甲肾上腺素（NA）再摄取类药物，但对氟西汀却无法显示出显著的体内活性。当务之急，研究者需要建立5-HT在体内的再摄取抑制模型。
经过不断摸索， Wong等科学家们建立了三种新的模型来评估氟西汀的抗抑郁活性。这三种动物模型分别是，小鼠强迫游泳实验(Forcedswimtest)；习得性无助模型(learninghelpless)和嗅球切除模型(Olfactorybulbectomy) 。在这三种模型中，氟西汀都表现出了良好的效果，最终使大家认可了氟西汀。在此之后，这三种模型得到了广泛使用。
临床一波三折
最终， 1976年，在动物体内的安全性实验全部完成之后，礼来公司向FDA提交了临床研究申请，首次对人服用氟西汀进行临床实验研究。一期临床进展非常顺利，氟西汀表现出良好的临床安全性，很快就准备好进入第二阶段：寻找治疗抑郁症患者的有效性指标。
在当时，礼来公司还有其他更靠前的候选药物需要考察，加之缺乏精神病学方面经验丰富的临床研究人员，氟西汀的临床二期试验一度陷入僵局。在资源有限的情况下，二期临床一开始只能以一个相对小的规模进行。然而，不幸的事再次发生了：在这一批小规模人群中，氟西汀被发现无效！
这给整个项目组带来了极大的打击。好在，研究小组经过分析之后，认为试验失败可能要归咎于志愿患者的类型——因为这批患者在先前的治疗中对其他抗抑郁疗法也没有反应。大家振作精神，继续推进，在另一群抑郁症患者中重新开始试验，终于取得了良好的结果。