作用|默沙东抗新冠特效药加速上市，后来者还能居上吗？特效药|药物|研究|居上|瑞德西

10月1日，默沙东宣布，公司与Ridgeback Biotherapeutics合作开发的口服抗病毒药物Molnupiravir在对轻度或中度新冠肺炎患者开展的3期研究中，获得积极的期中分析结果，与安慰剂相比，降低患者住院或死亡风险约50% 。
基于已经取得的积极临床结果，在独立数据监查委员会的建议下，经与美国食品药品监督管理局（FDA）磋商，默沙东提前终止这项研究的招募工作。同时，公司计划尽快向FDA提交紧急使用授权（EUA）申请，并将向全球多家监管机构提交上市申请。
如果获批上市， Molnupiravir将成为全球首个上市的口服小分子新冠特效药。
受此利好消息刺激，当日默沙东股价大涨8% ，创近五年最大单日涨幅。再生元、Vir Biotechnology、CureVac、Novavax、Moderna、BioNTech等美股新冠中和抗体及疫苗股则全线下跌。
与此同时，受该消息影响， 4日港股疫苗股同样出现暴跌，康希诺和复星医药当日分别收跌23%和19% 。

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异军突起的Molnupiravir
Molnupiravir的突然走红让人不禁联想到当初吉利德公司的明星抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）的大热。
2020年新冠疫情爆发之初，在美国首例新冠病毒确诊病例被曝使用吉利德在研抗病毒新药Remdesivir ，病情出现立竿见影的改善后， Remdesivir一下子成为当时公众关注的焦点。
之后， Remdesivir于2020年5月获FDA紧急使用授权（EUA），并在当年10月正式获FDA批准上市，用于治疗12岁及以上、体重至少40公斤的需要住院治疗的成人和儿童新冠患者。
作为目前全球唯一一款正式获批上市用于治疗新冠的小分子药物， Remdesivir在2020年H2实现销售收入28.11亿美元， 2021年H1实现销售收入22.85亿美元，显示市场对新冠治疗药物的强烈需求。
不过， Remdesivir只能通过静脉注射给药，仍无法满足治疗中对使用更为便捷的口服抗病毒药物的需求。
对比Molnupiravir和Remdesivir ，可以发现这两款药物有很多相同之处，比如两者都属于RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，即都以RdRp为作用靶点。新冠病毒是一种RNA病毒，而RNA依赖的RNA聚合酶（RdRps）是RNA病毒遗传物质复制和转录的关键酶， RdRp也因此被认为是抗RNA病毒药物研发最有希望的靶点之一。
另外，这两款药物都是核苷类似物，而核苷类似物和蛋白酶抑制剂被认为是人冠状病毒治疗药物研发的两大潜力方向。
不过，虽然Molnupiravir和Remdesivir都属于核苷类似物，但两者的作用机制却又不尽相同。
其中， Molnupiravir是NHC（β-D-N4-羟基胞苷）前药，在体内经代谢后酯键水解得到NHC 。 NHC主要是通过给病毒RNA中掺杂大量的碱基A与G ，造成病毒遗传信息被“篡改” ，从而诱导病毒RNA复制发生突变，以此发挥抗病毒作用。
【作用|默沙东抗新冠特效药加速上市，后来者还能居上吗？】Remdesivir则是一个磷酰胺酯前药，由母体核苷GS-441524经修饰（磷酸化）而得来，其在体内代谢为三磷酸核苷，结构与天然三磷酸核苷（NTP）相似，但结构上又多了一个CN 。因此，在RdRp参与复制RNA的过程中，被RdRp错误地当做普通核苷酸加入了RNA链，但又由于多了一个CN ，导致位阻，从而对病毒RNA的复制造成阻碍。

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图|核苷酸及核苷类似物的不同抗病毒机制：Molnupiravir是给病毒RNA引入突变， Remdesivir则是对病毒RNA的复制造成位阻