免疫治疗|案例：68岁肺大细胞神经内分泌癌患者接受免疫治疗后4年未复发肿瘤|淋巴结|肺癌|新型冠状肺

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肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见的组织学亚型，约占肺癌的3% 。虽然肺大细胞神经内分泌癌最初被归类为大细胞癌的一种变体，但目前世界卫生组织的分类将其与典型类癌、非典型类癌和小细胞癌一起归类为神经内分泌肿瘤。

肺大细胞神经内分泌癌的预后一般较差，其治疗具有挑战性，因为唯一确定的治疗方法是完全切除。免疫检查点抑制剂（ICIs）最近被批准用于治疗肺癌，据报道在一些肺大细胞神经内分泌癌患者中有显著的临床效果。
2022年9月5日，《Thoracic Cancer》医学期刊报告了一例肺大细胞神经内分泌癌术后复发的患者，在接受单次帕博利珠单抗治疗后获得了长期生存， 4年未复发。
案例报告一名68岁男性因肺大细胞神经内分泌癌（病理分期pT1bN0M0 ， IA2期）行胸腔镜右下叶切除术及系统淋巴结清扫术。
表皮生长因子受体突变（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排均为阴性，其他驱动癌基因未检测。程序性死亡配体1（PD-L1）在肿瘤细胞中的表达率（即肿瘤比例评分）为5%（克隆22C3）。
不幸的是， 8个月后，患者再次出现纵隔淋巴结转移和胸膜播散。支气管超声引导下经支气管针抽吸隆突下淋巴结证实肺大细胞神经内分泌癌有转移。因此，给予顺铂和依托泊苷全身化疗，但6个月后复发。之后给予帕博利珠单抗治疗。
帕博利珠单抗治疗1个月后发生间质性肺炎。由于症状较轻（不良事件的常用术语标准为2级），他仅接受氧疗，磨玻璃影消失。值得注意的是，此后淋巴结转移和胸膜播散均消失，且4年内未复发。

图注：手术时的放射学和病理学图像。 (a)右肺下叶见一光滑圆形结节。 (b)正电子发射断层扫描-计算机断层扫描显示肿瘤具有高的氟脱氧葡萄糖摄取。 (c)苏木精和伊红染色，肿瘤细胞嗜酸性细胞质丰富，核仁突出，形成类器官嵌套和玫瑰状结构。 (d)肿瘤细胞CD56染色。 (e)肿瘤区域CD8阳性细胞浸润率高。 (f)肿瘤区域存在大量CD20阳性的三级淋巴样结构。

图注：复发时的放射学和病理学图像。 (a)胸部计算机断层扫描发现隆突下淋巴结肿大。 (b)淋巴结在正电子发射断层扫描-计算机断层扫描上有高氟脱氧葡萄糖摄取。 (c)支气管超声引导下经支气管针抽吸淋巴结，发现肺大细胞神经内分泌癌转移至淋巴结。 (d)转移淋巴结也染色CD56 。 (e)、(f)转移淋巴结几乎无CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞，也无CD20阳性三级淋巴样结构。

图注：帕博利珠单抗治疗后的放射学图像。 (a)、(b)双肺见毛玻璃影。 (c)、(d)单独氧疗1个月后阴影消失。 (e)、(f)淋巴结转移和胸膜播散消失。帕博利珠单抗治疗4年后，正电子发射断层扫描未观察到阳性区域。
案例讨论肺大细胞神经内分泌癌不仅是一种罕见的组织学亚型，仅占所有肺癌的3% ，而且预后不良；晚期或复发肺大细胞神经内分泌癌患者的中位总生存期为8至16个月。这种不良生存率的主要原因是完全手术切除是唯一有效的治疗方法。
一些研究表明肺大细胞神经内分泌癌患者对免疫治疗有反应，这表明免疫疗法可能对肺大细胞神经内分泌癌有效。特别是，肺大细胞神经内分泌癌患者接受免疫治疗后获得完全缓解（CR）极为罕见，文献中仅报告了3例。在一项接受纳武利尤单抗治疗的17例肺大细胞神经内分泌癌患者中没有出现CR 。本案例的患者在单次给药帕博利珠单抗后维持CR达4年；据我们所知，这是文献中报道的第一个此类案例。