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少突胶质细胞的主要作用是产生髓鞘,衰老小鼠的髓鞘再生受损与小胶质细胞密切相关 。 而少突胶质细胞对神经元起支持和调节作用,包括产生神经营养因子、抑制轴突生长和稳定神经元连接[21],在缺氧条件下髓鞘受损,可导致神经元减少[66] 。
星形胶质细胞衰老、小胶质细胞激活、少突胶质细胞衰老等均会影响神经元的存活,与AD的发生相关(图1) 。 神经元的存活需要星形胶质细胞的支持,星形胶质细胞中NF-κB通路的抑制可限制组织损伤,并促进受损功能的恢复,增加神经元存活率 。 此外,小胶质细胞的慢性激活可诱导星形胶质细胞进入称为“A1”的神经毒性状态,共同介导补体依赖性神经毒性,导致神经元死亡[67] 。

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3靶向脑细胞衰老延缓AD的药物研究
鉴于脑细胞衰老与AD的发病机制相关,靶向脑细胞衰老成为一种有希望的治疗策略,目前仍处于研究阶段 。 基于细胞衰老机制,开发了senolytics——选择性消除衰老细胞的药物[68] 。 最具代表性的senolytics之一是酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼(dasatinib)和槲皮素(quercetin)的联合使用(DQ) 。 研究表明,在Tau转基因小鼠模型和APP/PS1转基因AD模型中,DQ可选择性地去除衰老的神经元和少突胶质细胞[69],减少神经炎症,起到神经保护作用,并减轻Aβ聚集,缓解认知功能缺陷,改善记忆功能 。 Fisetin(F)是一种随后发现的senolytic,在老年小鼠的研究中发现,间歇性F给药增强了认知功能 。 虽然senolytics为探索神经退行性疾病等衰老相关疾病的治疗方法提供了一条有希望的途径,但这些药物的有效性和安全性尚需进一步研究[42] 。
4展望
大量研究表明,随着年龄的增长,脑内衰老细胞积累,且可能与AD等神经退行性疾病的病因密切相关 。 因此,抑制神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等中枢神经系统内的细胞衰老及其功能改变,有望为AD的治疗提供新的思路和方向 。 探索各神经细胞衰老特点和分子机制,研究各细胞衰老之间的相互影响,进一步确证不同类型细胞衰老与AD的关系,可为防治AD等神经退行性疾病的发生提供科学依据 。 然而,衰老的脑细胞是诱发AD的原因还是AD病理改变产生的结果尚不明确[70],仍需要进行深入研究 。 迄今为止,由于缺乏识别、分离或清除这些细胞的工具,难以辨别不同类型衰老细胞对AD等神经退行性疾病病理机制的意义和贡献 。 细胞衰老特征及调控机制复杂,SASP作为细胞衰老的典型特征,在AD等神经退行性疾病中的重要作用有待被深入挖掘和认识 。
参考文献
刘雨欣,秦雪梅,高丽.脑细胞衰老在阿尔茨海默症发病机制中的潜在作用[J].药学学报,2022,57(7):1946-1953.返回搜狐 ， 查看更多
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